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Advance

Hotta Harumi

    Autonomic Neuroscience　Director
Last Updated :2025/04/05

Researcher Information

Degree

  • Ph.D.（Hokkaido University）

URL

J-Global ID

Research Interests

  • 老化   体性-自律神経反射   自律神経   aging   somato-autonomic reflex   autonomic nervous system   

Research Areas

  • Life sciences / Physiology

Academic & Professional Experience

  • 1996  ：東京都老人総合研究所自律神経部門主任研究員
  • 1996  : TMIG, Department of the Autonomic Nervous System,
  • 1993  ：東京都老人総合研究所自律神経部門研究員
  • 1993  : TMIG, Department of the Autonomic Nervous System,
  • 1984  ：東京都老人総合研究所生理学部基礎第二研究室助手
  • 1984  : Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology (TMIG),
  • Senior Research Scientist
  • Research Scientist
  • 2nd Department of Physiology, Assistant Researcher

Education

  •        - 1984  Hokkaido University  School of Science  生物学科
  •        -   Hokkaido University  Faculty of Science  Biology

Association Memberships

  • 日本生理学会   日本神経科学学会   日本自律神経学会   日本基礎老化学会   Physiological Society of Japan   Japan Society for Neurovegetative Research   Japan Society for Biomedical Gerontology   Japan Neuroscience Society   

Published Papers

Books etc

  • I.基礎、2.痛みと痒み、「痒み―本態、原因、対策」 石橋康正・吉川邦彦（編）
    医薬ジャーナル社 1994
  • III.ストレスと老化、1.神経系の老化、「神経・内分泌・免疫系のクロストーク」 広川勝�（編）
    学会出版センター 1993
  • 2章1.神経系と老化、「新老年学」 折茂肇（編）
    東京大学出版会 1992
  • 5章 物理療法からみた皮膚のしくみと働き、「物理療法・鍼灸マニュアル」 玉川鐵雄・西條一止（編）
    南江堂 1991

Conference Activities & Talks

  • 一過性脳虚血時の軟膜動脈拡張反応に対する血管周囲のアミロイドβ蓄積の影響-アルツハイマー病モデルマウスを用いた検討-
    渡辺信博; 野田義博; 根本妙子; 飯村佳織; 清水孝彦; 堀田晴美
    日本自律神経学会総会プログラム・抄録集  2020

MISC

Research Grants & Projects

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2020/04 -2025/03 
    Author : 堀田 晴美; 重本 和宏
     
    高齢者のサルコペニア(骨格筋萎縮)予防のために「口から食べる」重要性が指摘されている。しかし、その理由はよくわかっていない。嚥下を誘発する咽頭への機械的刺激が、自律神経を介して甲状腺からのホルモンの分泌を促進するという現象を、私たちは新たに見出した。本研究では、この成果を発展させ、口や喉からの情報が、自律神経を介して骨格筋の維持をもたらすとの仮説を確かめるための基礎研究をおこなう。本研究の成果は、高齢者のサルコペニアを予防する新しい方法の開発につながるものである。 昨年度の研究により、咽頭刺激によって筋交感神経活動が高まり、骨格筋血流に影響を与えることが明らかになった。そうなると、その筋交感神経の活動は、骨格筋のはたらき（つまり筋収縮）にどのような意味があるか、疑問が生じる。そこで今年度は、骨格筋収縮力に対する筋交感神経の役割を調べた。 一側下肢を固定し、アキレス腱を露出して張力計に接続し筋張力を測定した。下腿三頭筋を支配する脛骨神経を、埋め込み電極を使って電気刺激した。刺激には、太い運動神経（I群線維）のみを興奮させる弱い電流を用いた。間欠的に高頻度刺激を加えることで、歩行時のようなリズミカルな筋収縮を誘発した。骨格筋が収縮すると、収縮筋からの細い求心性神経（Ⅲ群・Ⅳ群線維）が興奮して、反射性に心血管系の交感神経が興奮することが古くから知られている。脛骨神経刺激により下腿三頭筋が収縮すると、その時反射性に下肢の筋交感神経も興奮すると推測される。下肢への交感神経の専用経路である腰部交感神経幹を切断して、その切断前後で坐骨神経刺激による前脛骨筋の収縮力を比較することで、交感活動の筋収縮力への関与を明らかにした。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2017/04 -2020/03 
    Author : Hotta Harumi
     
    This study aimed to clarify whether stimulating the pharynx increases secretion of hormones into thyroid venous blood in anesthetized rats. A soft balloon was pushed into the pharynx from the mouth intermittently to stimulate the pharynx. The secretion rate of thyroxine and calcitonin doubled during pharyngeal stimulation. These responses were abolished by cutting the superior laryngeal nerves connecting the pharynx and the thyroid gland to the brain, and the activities of these nerves increased during pharyngeal stimulation. These results suggest that the response is a reflex, in which activation of pharyngeal mechanoreceptors produced an activation of the parasympathetic nerve innervating the thyroid. From these results, it was concluded that the secretion of thyroxine and calcitonin increases during swallowing due to the neural reflex.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2015/03 
    Author : HOTTA Harumi
     
    We aimed to examine neural mechanisms of the effects of masticatory activity on cerebral functions, focusing on cholinergic vasodilator system originating in basal forebrain that is essential for cognition. In anesthetized rats, masseter muscle activity, regional cerebral cortical blood flow (rCBF) and cortical local field potential (LFP) were measured. Increase in rCBF was associated with an activation of masseter muscle and simultaneous desynchronization of cortical LFP. The rCBF response was preceded by excitation of basal forebrain neurons projecting to the cortex, and reduced by inactivation or lesion of the cholinergic nucleus. Increase in rCBF in association with an activation of motor neurons of masseter muscle was observed even after immobilization induced by administration of muscle relaxant. The results suggest that basal forebrain neurons were activated in association with masseter muscle activity, central command is involved in that activation.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2012 -2013 
    Author : 堀田 晴美; PICHE Mathieu
     
    1. 昨年度に引き続き、麻酔したラットの胃の運動・血流、およびそれらを調節する交感神経活動記録実験を行った。その結果、脊椎傍筋からの侵害受容入力が、脊髄分節性に胃交感神経を活性化させ、それによって胃運動を抑制すること、一方上脊髄性の降圧反射によって二次的に胃の血流を減少させることを明らかにし、論文発表した。 2. 侵害情報伝達を抑制する仕組みに扁桃体μ-オピオイド受容体が関わる可能性を調べる目的で、8人の健常成人(男女各4人)において、(1)生理実験と(2)放射性トレーサ[^<11>C]フェンタニルを用いたポジトロンCT検査を行った。まず生理実験で、足首への経皮的電気刺激で中程度の痛みを誘発し、同時に筋電図(屈筋反射)と脳波に記録される誘発電位(SEPs)の振幅を定量化し、手掌への冷水刺激(20分間)の影響を調べた。その結果、冷水刺激はSEPsのうちのP260(前帯状皮質の活動を反映する)の振幅を減少させ、屈筋反射や痛みの主観的強度には有意な影響を与えなかった。P260低下の程度は、ポジトロンCT検査で測定した右扁桃体におけるμ-オピオイド受容体結合能の程度と相関していた。以上の結果は、前帯状皮質への侵害受容伝達が冷水刺激で抑制されるしくみに扁桃体μ-オピオイド受容体の活性化が関与する可能性を示す。またP260の抑制が屈筋反射(脊髄反射)の低下を伴わずに起こった事から、扁桃体におけるμ-オピオイド受容体の活性化は、下行性抑制系とは独立した脳内機構を介して疼痛に関連する脳活動を減少させることを示唆する。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2004 -2005 
    Author : HOTTA Harumi; UCHIDA Sae
     
    The effect of electric stimulation of the basal forebrain on the neurotrophic factors in the cerebral cortex was examined. Among neurotrophines found in the cerebral cortex, we focused on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) that it known to have a protective action against cerebral ischemia. A neuropeptide dyalisis probe was implanted in the cerebral cortex of parietal lobe using halothane-anesthetized rats. Extracellular fluid was collected every 100 minutes, for 800 minutes. Concentration of BDNF in the collected samples was measured by ELISA. Stimulating electrode was inserted into the unilateral nucleus basalis of Meynert (NBM), and repetitive electric stimulation (200μA, 50Hz and 1s on/ 2s off) was performed for 100 minutes. In sham-operated rats, BDNF concentration was stable at a level less than 5pg/ml throughout experiment. In NBM-stimulated rats, BDNF concentration in the cortical perfusate increased significantly at 300-400 minutes after the end of stimulation. The present result suggests that release of BDNF in the cerebral cortex was enhanced by activation of the cholinergic nerve fibers originating in the NBM in the basal forebrain and projecting to the cerebral cortex. The increase in BDNF release in the cerebral cortex is suggested to be partly involved in the protective action of NBM stimulation against ischemia-induced delayed neuronal death that we have reported previously.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2001 -2003 
    Author : HOTTA Harumi; UCHIDA Sae
     
    An increase in cortical cerebral blood flow (CBF), independent of metabolic vasodilation, via the activation of cholinergic neurons originating in the nucleus basalis of Meynert (NBM) and septal complex in the basal forebrain and projecting to the cortex and hippocampus was recently demonstrated. In the present study, we aimed to clarify whether the increase in CBF following stimulation of the NBM or septal complex can improve delayed death of the cortical or hippocampal neurons following transient ischemia in rats. Cortical and hippocampal CBF was measured using a laser Doppler flowmeter, and delayed neuronal death of the cerebral cortex or hippocampus produced by intermittent (every 5 s) occlusions of the unilateral common carotid artery for 60 min was measured histologically in the cortical hemisphere. In the case of study on hippocampus, permanent ligation of bilateral vertebral arteries was previously performed. The increase in cortical CBF induced by NBM stimulation prevented the occlusion-induced decrease in cortical CBF, and the delayed death of the cortical neurons previously observed after the occlusions was scarcely observable. The increase in hippocampal CBF induced by stimulating the medial septum prevented the occlusion-induced decrease in hippocampal CBF, and the delayed death of the hippocampal CA1 neurons previously observed after the occlusions was scarcely observable. The present results suggest that basal forebrain-originating vasodilative activation can protect ischemia-induced delayed death of cortical and hippocampal neurons by preventing a blood flow decrease in cortex and hippocampus.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1999 -2000 
    Author : 堀田 晴美
     
    近年、前脳基底部のマイネルト核と中隔に起始し大脳皮質と海馬に投射するコリン作動性神経を活性化すると、大脳皮質や海馬で代謝性の血管拡張とは無関係の神経性血管拡張反応が、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)を介して起こることが示された。 そこで本研究では第一に海馬に着目し、ラットにニコチンをi.v.投与してnAChRを刺激した際の海馬局所血流(Hpc-BF)の増加が、一過性虚血による海馬ニューロンの遅発性神経細胞死を改善するかどうかを調べた。Hpc-BFはレーザードップラー血流計を用いて測定した。トータル6分間の両側総頸と椎骨の4動脈の断続的(2分毎)結紮中、Hpc-BFは結紮前の約16%に減少し、結紮の5-7日後に海馬CA1ニューロンの約70%に遅発性神経細胞死が見られた。Hpc-BFはニコチン(30-100μg/kg,i.v.)により平均血圧とは無関係に用量依存性に増加した。ニコチン(30-100μg/kg)を結紮の5分前に投与すると、結紮によるHpc-BF低下は、わずかに、しかし有意に減弱した。ニコチン前処理した場合、一過性虚血後の海馬CA1ニューロンの遅発性神経細胞死は全ニューロンの約50%に減弱した。以上の結果は、nAChR刺激によるHpc-BFの増加は虚血による海馬ニューロンの遅発性死を防ぐことを示す。この成績は国際誌に受理され、掲載号の表紙に選ばれた(論文1)。 第二に大脳皮質に着目し、マイネルト核電気刺激による大脳皮質血流の増加が、大脳皮質ニューロンの虚血性障害を改善するかどうか調べた。トータル30分間の一側総頸動脈の断続的(5秒毎)結紮中、大脳皮質血流は結紮前の約70%に低下し、同側大脳皮質に軽度な選択的神経細胞壊死が見られた。同側マイネルト核を電気刺激しながら結紮した群では,結紮中でも大脳皮質血流が安静時血流以上に維持され、選択的神経細胞壊死が防がれた。 以上の成績は、nAChR agonist投与や前脳基底部電気刺激によるnAChR活性化は、海馬や大脳皮質で神経性血管拡張反応を起こし、脳血管障害による虚血性神経細胞死を防ぐ可能性を示唆する。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1997 -1998 
    Author : 堀田 晴美
     
    本研究は、まず排尿機能の加齢変化の原因を明らかにすることを目的とし、成熟群(3-9ヶ月齢)と老齢群(30-37ヶ月齢)のラットを用い、膀胱支配の骨盤神経の有髄線維および無髄線維の伝導速度、数、大きさを神経生理学的手法・組織学的手法を用いて調べた。 有髄線維の場合、最大伝導速度(成熟群9.7±1.1m/s、老齢群11.0±1.5m/s)、数(成熟群662±27、老齢群625±56)、直径の分布は、何れも加齢により有意な変化は認められなかった。無髄線維の場合、最大伝導速度、加齢により有意な変化は認められなかったが(成熟群1.5±0.1m/s、老齢群1.5±0.1m/s)、数は有意に減少しており(成熟群4133±114、老齢群3113±456)、特に直径が0.7μmより小さい線維が減少していることが明らかになった。加齢により骨盤神経の細い無髄線維数が減少することが、排尿機能低下の一因であると考えられる。 次に排尿機能の低下の治療として鍼灸や理学療法などのような体性感覚刺激を用いる方法の有効性を検討するために、体性感覚刺激が膀胱に及ぼす効果を調べた。麻酔した成熟ラットを用いて、胸椎および腰椎の椎間組織にカプサイシンを注入し侵害性刺激を加えると、膀胱内圧が上昇した上昇した。これらの反応は頚髄で急性に脊髄を切断すると消失し、また、膀胱支配の骨盤神経を切断すると消失することから、骨盤神経を遠心路として脳を介する反射であることが明らかになった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1996 -1997 
    Author : 堀田 晴美; 佐藤 昭夫; 内田 さえ; 鈴木 敦子; 木村 敦子; 堀田 晴美
     
    本研究は、細動脈から毛細血管まで大脳皮質や海馬などの脳内の種々の部位の微細血管を連続的かつ定量的に観察する方法を開発することを目的とする。本年度は、意識下動物を用いて、最近開発されたデジタルマイクロスコープを用いて、大脳皮質表面の微細血管を連続的に観察する方法を開発し、種々の生理的刺激を加えた際の、大脳皮質表層血管径の変化を観察し、本方法の生理実験への有効性を明らかにした。 1.麻酔下でWistar系ラットの側頭部頭蓋骨に両側性に外径6mmのステンレス製パイプを歯科用セメントで装着した。装着したパイプを用いて脳定位固定装置にラットを固定し、頭蓋骨に4x9mmの穴を開け硬膜を切除し、脳表血管を観察するための窓を開けた。ラットの頭部をパイプで脳定位固定装置に、胴体をサポーターで実験台に安定に固定した。脳の表面の血管にデジタルマイクロスコープの焦点を合わせ、連続的にビデオテープに記録した。ラットの麻酔がさめたのちにデジタルマイクロスコープの倍率1000倍で、直径5-36μmの血管径の変化を連続的に観察することができた。 2 脳血管を拡張させることが知られている6%の炭酸ガス吸入刺激1分間を行うと、直径14-27μmの血管の直径はいずれも刺激後30秒で約130-140%に増大した。次に生理的な刺激として、ラットの後肢に1Hzでブラシでこする刺激を2分間加えた。その結果、刺激後1分後に、直径5μmの血管は約130%に、直径15μmの血管は約110%に、直径36μmの血管は約106%に、それぞれ直径が増大した。 以上の結果から、デジタルマイクロスコープを用いることにより、意識下動物の脳表面の血管の変化を連続的に観察し、種々の刺激に対する反応を研究することに対応できることが明らかとなった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1996 -1996 
    Author : 堀田 晴美
     
    [目的]アルツハイマー病患者や高齢者において、前脳基底部マイネルト核に起始し、大脳皮質に投射するコリン作働性神経線維が変性することが知られている。また最近このコリン作働性神経が興奮すると大脳皮質血流が増加することが見出されている。高齢者における脳血流低下の原因として、マイネルト核のコリン作働性神経による大脳皮質拡張性調節機能の低下が考えられる。そこで今回ラットを用い、マイネルト核刺激による大脳皮質血流増加反応の加齢変化を調べた。 [材料と方法]実験には、3カ月齢、26カ月齢、33カ月齢のWistar系雌性ラットを用いた。ラットをウレタンで麻酔して人工呼吸を行い、呼気ガス中の炭酸ガス濃度、血圧、心拍数、体温を常時モニターし、生理的状態に維持した。頭部を開頭し、ラットの脳アトラスに従って前脳基底部マイネルト核に刺激電極を挿入し、電気刺激(0.5ms,50Hz)を行った。前頭葉及び頭頂葉の局所血流をレーザードップラー血流計を用いて連続的に測定した。実験終了後、脳の組織切片を作成し、刺激部位の確認を行った。 [結果]200μAで90秒間のNBM電気刺激を行うと、3カ月齢群の頭頂葉及び前頭葉の局所血流は、刺激開始後約10秒ですばやく増加し、刺激が終了するまで高いレベルを維持し、刺激終了後徐々にもとのレベルに回復した。26カ月齢群のラットでは、頭頂葉及び前頭葉局所血流は刺激開始後約10秒ですばやく増加してピークに達した後、刺激が持続しているにも関わらず、徐々に減少する傾向が見られた。33カ月齢群のラットでは、3カ月および26カ月齢群に比べて血流増加反応が著しく減弱していた。 [結論]本実験の結果より、マイネルト核のコリン作動性神経による大脳皮質血管拡張性機能は、加齢により低下することが明らかとなった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1995 -1995 
    Author : 堀田 晴美
     
    老年者の視覚機能低下の原因として、水晶体の透明度の低下、視細胞の感受性の低下や細胞数の減少が報告されている。視覚機能において、眼底の血流が重要な役割を持つと考えられる。老年者では一般に交感神経活動の亢進が示唆されており、加齢により目支配の頚部交感神経活動が高まり、血流を減少させている可能性が考えられる。そこで本研究では、先ず第一に成熟ラットと老齢ラットの安静時の眼底血流量を測定し、第二に、眼底血流調節における交感神経の関与を明らかにするため、交感神経の切断実験と刺激実験を行った。 実験は、6-7カ月齢および29-33カ月齢のFischerあるいはWistar系雄ラットを用い、麻酔下・人口呼吸下で実験を行った。老齢ラットは、外見的に目に白濁などの異常の見られないものを使用した。眼底血流は、水素クリアランス法あるいはレーザードップラー法で測定した。水晶体及び硝子体を取り除き、眼底を露出し、眼底表面に血流測定用のプローブを設置した。 (1)安静時の眼底血流の絶対値を水素クリアランス法を用いて測定した結果、老齢ラットの眼底血流量は、成熟ラットに比べて著しく低下していた。血流量は一般に血圧の影響を受けるが、両群間で血圧には差がなかった。 (2)頚部交感神経を切断した際の血流増加は、成熟ラットと老齢ラットで差はなかった。従って、交感神経活動は、老齢ラットの安静時血流の低下には関与していない。 (3)交感神経刺激に対する眼底血流の反応性は、1-20Hzの生理的範囲では、老齢ラットでも成熟ラットと同様に良く保たれていた。ただし、50Hzの刺激に対する反応性は低下しており、予備能力は低下していることが示唆された。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 1994 -1995 
    Author : SATO Akio; UCHIDA Sae; SUZUKI Harue; HOTTA Harumi
     
    1.We have developed a new system to continuously measure regional blood flow (rCBF) in the cortex of a conscious rat using laser Doppler flowmetry.Under anesthesia, the animal's skull was opened making a small square hole and a transparent acrylic plate was placed over the hole.A polyethylene cannula was fixed on the plate as a guide for the laser Doppler flowmeter (LDF) probe.Both the plate and guide cannula were fixed to the skull by dental cement.After recovery of anesthesia, the conscious animal was placed in a hammock with their legs firmly touching the floor.This system is recommended for the continuous measurement of rCBF in a conscious animal. Using this method, rCBF in conscious rats was continuously measured during walking.rCBF in the frontal, parietal, and occipital corticies increased during walking at a mild speed (4cm/s) for a period of 30 s.The responses of rCBF in the three corticies were almost identical.Walking-induced increase in cortical rCBF was partially reduced by systemic administration of both blood brain barrior (BBB) -permeable muscarinic and nicotinic cholinergic receptor antagonists, but was unaffected by BBB-impermeable drugs.This suggests the involvement of both muscarinic and nicotinic receptors in the rCBF responses in the central nervous system.We could also demonstrate that extracellular acetylcholine in the cerebral cortex increased during walking at a mild speed in conscious rats.Circumstantially, these data suggest that the walking-induced increase in cortical rCBF is, at least in part, to activation of the cholinergic vasodilative system in the cortex originating in the nucleus basalis of Meynert.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 1993 -1995 
    Author : SATO Akio; KIMURA Atsuko; HOTTA Harumi
     
    The effects of non-noxious and noxious mechanical stimulation of the skin on cytotoxic activity of splenic natural killer (NK) cells and splenic blood flow were examined in anesthetized rats.Bilateral brushing of the body surface between the lateral chest and hindlimb for 30 min did not significantly influence cytotoxic activity of splenic NK cells, splenic blood flow or splenic sympathetic efferent nerve activity.Bilateral pinching stimulation of the skin of the hindpaws for 30 min reduced cytotoxic activity of splenic NK cells and splenic blood flow to 67 8 and 82 3% of the control values, respectively.Pinching hindpaws for 30 min increased splenic sympathetic efferent nerve activity ton 143 15% of control.Electrical stimulation of the splanchnic nerve produced a decrease in the cytotoxic activity of splenic NK cells and splenic blood flow.The hindpaw pinching-induced suppression of the splenic sympathetic nerve or the spinal cord at the cervical level.These results indicate that the supersession of cytotoxic activity of NK cells and splenic blood flow following noxious pinching stimulation of hindpaws is a supra-spinal reflex response mediated via the splenic sympathetic nerve.On the other hand, pinching of abdomen for 30 min reduced cytotoxic activity of splenic NK cells both in the central nervous system intact and spinalized rats.Therefore, the abdominal stimulation suppressed the NK activity via spinal reflex pa
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1990 -1990 
    Author : 堀田 晴美
  • 2.自律機能の加齢変化
  • 1.体性感覚刺激による自律機能の調節
  • 2.aging of the autonomic function
  • 1.somatic regulation of autonomic function

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