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詳細

豊原　潤 (トヨハラ　ジュン)

  • PET薬剤科学研究　研究副部長
Last Updated :2025/04/14

研究者情報

学位

  • 薬学博士（京都大学）

ホームページURL

科研費研究者番号

  • 50425659

J-Global ID

研究キーワード

  • 核医学   放射線   癌   薬学   ストレス   チミジンホスホリラーゼ   ヌクレオシド   放射性医薬品   核酸   分子イメージング   分析科学   脳神経疾患   ポジトロンCT   

研究分野

  • ライフサイエンス / 放射線科学

経歴

  • 2023年04月 - 現在  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター東京都健康長寿医療センター研究所研究部長
  • 2010年04月 - 現在  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)その他
  • 2007年09月 - 2010年03月  千葉大学社会精神保健教育研究センター病態解析研究部門講師
  • 2005年05月 - 2007年08月  放射線医学総合研究所分子イメージング研究センター任期付研究員
  • 1993年04月 - 2005年04月  日本メジフィジックス株式会社創薬研究所研究員

研究活動情報

論文

MISC

産業財産権

受賞

  • 2017年11月 日本核医学会 第56回日本核医学会賞
     
    受賞者: 豊原潤
  • 2017年11月 日本核医学会 久田賞銀賞（日本核医学会機関紙論文賞）
     
    受賞者: 豊原潤
  • 2010年 日本核医学会 久田賞銀賞（日本核医学会機関誌論文賞）
     
    受賞者: 豊原潤

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2021年04月 -2024年03月 
    代表者 : 豊原 潤; 森田 光洋
     
    本研究では、最新の標識化学の知見を活用して、「AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化」を目的とする。APQに対するPET薬剤として、[11C]TGN-020が提案されているが、比放射能が低く極めて収率が悪い（1%以下）のため、標識合成法の改良を実施した。Bongarzoneらによる、Cu(I)触媒を用いたボロン酸エステルの[11C]カルボキシル化反応を用いて、中間体の[11C]ニコチン酸を合成した。モレキュラーシーブにより[11C]CO2を濃縮した場合、反応容器への[11C]CO2のトラップ率50%、ニコチン酸への反応効率60%で[11C]ニコチン酸が得られた。次のアミド結合生成反応には、第一段階で使用する触媒の影響で反応が進行しなかったため、固相抽出による[11C]ニコチン酸の簡易精製の方法を検討している。 TGN-020は脳脈絡叢に発現するAQP1に対しても親和性があるため、選択性が悪い。一方、これに対して近年報告されたARE-270はTGN-020に比べ、AQP4に対して高い親和性と選択性を有する。そこで、ARE-270のトリフルオロメチル基に着目して、[18F]ARE-270の標識合成を検討した。[18F]ARE-270の標識合成は、Hubianらによる[18F]トリフルオロメチル銅錯体と芳香族ヨウ素化合物のクロスカップリングを用いて[18F]ARE-270の標識合成を計画した。これまでに、サリチル酸とアニリンの酸塩化物を用いた縮合反応で、標準品のARE-270を70%、標識前駆体のヨウ素体を35%の収率で得た。また、[18F]トリフルオロメチル銅錯体と芳香族ヨウ素化合物のクロスカップリング反応についてモデル化合物による検討を実施し、標識可能であることを確認してた。一方、モデル化合物での検討から、Hubianらによる方法では、加熱条件が過酷であるため、基質によっては分解が促進されることも明らかとなった
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2019年04月 -2023年03月 
    代表者 : 山本 由佳; 久冨 信之; 西山 佳宏; 豊原 潤; 畠山 哲宗; 則兼 敬志
     
    脳腫瘍にPET分子イメージングを応用し、腫瘍組織の増殖能と低酸素環境を評価する。新たな画像バイオマーカーとしてテクスチャ解析を計画し、腫瘍の形状や内部の特徴量といった性状を数値化する。脳腫瘍のPET検査で腫瘍増殖能と低酸素環境の病態評価を行い、従来の半定量的指標とテクスチャ解析指標を併用することで、悪性度、遺伝子変異予測、予後予測、治療薬の反応性などの判断の向上ができるか否かを明らかにする。 まず、腫瘍組織の増殖能を評価できるF-18 FLT PETを脳腫瘍新鮮例37名に実施した。 脳腫瘍の悪性度・分裂能評価として病理学的にKi-67指標を求めた。PETの評価として、腫瘍と正常大脳のSUVとT/N比、また腫瘍MTVなどを算出した。また、テクスチャ解析による5種類のパラメータ(standard deviation、skewness、kurtosis、entropy、uniformity) を算出した。その結果では脳腫瘍は全例陽性描画された。Ki-67との関係ではT/N比（p=0.02）、MTV（p=0.02）ともに良好な関係を示した。テクスチャー解析によるパラメータの結果では、kurtosis（p=0.030）、entropy（p<0.001）、uniformity（p<0.001）ともにKI-67と良好な関係を示した。さらに、テクスチャ解析から求めた指標は従来の指標であるT/N比やMTVと比べて優れていた。テクスチャ解析から求めた指標は従来のものと比べ、悪性度評価において有用である可能性が示唆された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2018年04月 -2021年03月 
    代表者 : 豊原 潤
     
    初年度の正常マウスにおけるオートラジオグラフィーの結果から、4DSTは神経新生の盛んな脳室下帯に集積を示すことが明らかとなった。また、4DSTによる神経新生の評価に対して、プロベネシドによる薬剤負荷は影響を与えないことも明らかとなった。一方、小動物PET計測による神経新生部位の画像化は困難であった。当センターで使用している小動物専用PET（MIP-100、Sumitomo Heavy Industry）の感度は低いため、神経新生部位では、分容積効果により放射能計測が困難であると考えられた。そこで、マウスより脳の構造が大きいラットでの検討を実施することとした。イソフルラン麻酔下ラット尾静脈にカニューレを留置し、小動物専用PETのベッドにラットを静置し、頭部を視野中心に移動させ、4DST注射剤74MBqをボーラスで静注し、同時に60分間のダイナミックPET撮像を実施した。PET撮像前に正確な脳の解剖位置情報を得るため、小動物専用MRI（Icon 1T, Bruker）にて頭部のT1およびT2強調画像を撮像した。PET撮像後にラットを断頭により犠牲死させ、速やかに脳を摘出し、クリオスタットにて厚さ20マイクロメートルの凍結切片を作成し、オートラジオグラムを得た。その結果、PET撮像において脳室下帯および海馬と思われる領域への放射能集積を認めることが可能であった。また、摘出脳のオートラジオグラフィーからも脳室下帯に加えて海馬領域への放射能集積を認めた。 また、4DSTの脳移行性を高めるためのに4DSTの水酸基をアセチル基でエステル化したプロドラッグの標識合成に必要なトリブチルスズ体への保護基の導入を検討した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 石渡 喜一; 坂田 宗之; 鷺野谷 利幸; 豊原 潤; 石橋 賢士; 三品 雅洋; 片山 宗一; 久保 仁; 水野 泰章; 石井 賢二; 我妻 慧
     
    アデノシンA2A受容体を画像化する新規PET薬剤11C標識プレラデナント（PLN）の初期臨床試験を実施した。成人健常者で検査の安全性と被曝線量評価をし、目的の受容体を計測することが示された。 これをパーキンソン病患者に応用したところ、健常者に比較して未治療パーキンソン病で受容体密度の優位な変化は認められなかったが、左右差に着目すると尾状核頭部は健常者より左右差が大きかった。また、治療量のイストラデフェリンの線条体アデノシンA2A受容体占拠率は、最大で約70%に達した。これらの結果は、PLN-PETは脳の病態生理学的研究の新しいツールになることが示している。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 山本 由佳; 久冨 信之; 西山 佳宏; 豊原 潤; 畠山 哲宗; 三田村 克哉
     
    悪性腫瘍の特徴として無制限な自律性増殖があげられ、細胞増殖つまり核酸代謝をターゲットとした分子イメージングが注目されている。脳腫瘍における核酸代謝を評価する目的でC-11 4DST PET/CTを行い、分裂能指標や予後との関係を調べた。C-11 4DST PETによる半定量的評価としてSUVやMTVを用いた。 Ki-67とMTVに相関を認めた。単変量解析では生存率とSUVに相関が得られた。SUVが3未満の場合は予後良好であったのに対し、SUVが3以上の場合は予後が不良であった。治療前の核酸代謝を評価する事は予後評価に有用である可能性が示唆された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 西山 佳宏; 山本 由佳; 豊原 潤; 星川 広史; 羽場 礼次; 三田村 克哉
     
    頭頸部癌の化学放射線治療前後に、細胞増殖能を評価すると期待されるC-11 4DST PET/CTとF-18 FDG PET/CTを施行し比較した。治療前は両核種とも腫瘍は陽性描画された。再発の見られなかった症例群の治療後のC-11 4DST SUVは、再発の見られた症例群のC-11 4DST SUVと比べて有意に低値を示した。再発の見られなかった症例群のC-11 4DST SUVの変化率は、再発の見られた症例群のC-11 4DST SUVと比べて有意に高値を示した。一方、F-18 FDG SUVおよびF-18 FDG SUV変化率にこのような結果は得られなかった。
  • 科学技術振興機構：産学が連携した研究開発成果の展開 研究成果展開事業 先端計測分析技術・機器開発プログラム 最先端研究基盤領域 機器開発タイプ
    研究期間 : 2016年 -2019年 
    代表者 : 田中 浩士
     
    動物用PET装置を用いた動物体内でのリアルタイムの画像化が、化学物質の生体内挙動を得る簡便で有効な手段として注目されている。しかし、半減期の短い放射性PETプローブの供給において、その合成空間と時間の制約が、PETを用いた基礎研究の推進に大きな妨げとなっている。本課題では、精製用タグ法を利用する固相抽出精製法を採用することにより、HPLC装置を必要としない小型でシンプルな自動合成システムの開発を目指す。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2014年04月 -2017年03月 
    代表者 : 福光 延吉; 粟飯原 輝人; 沼尻 晴子; 大西 かよ子; 豊原 潤; 籏野 健太郎
     
    BNCTの前臨床研究としてX線を用いた対象データの収集を中心とした研究を行った。膵臓癌細胞（BxPC-3）の細胞生存率は線量依存性に低下し。D10は1.28Gyであり、その線量でアポトーシスの頻度が上昇することを明らかにした。また、ウェスタンブロッティング法で細胞死関連タンパク質の発現解析では、Baxの発現は上昇するが、Bcl-2、caspase9、cleaved PARPの発現の上昇は見られなかった。動物実験でも同様の結果であった。乳癌細胞（MDA-MB-231）では、細胞生存率は線量依存的に低下し、D10は3.92Gyであり、その線量でアポトーシスの頻度が上昇することを明らかにした。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2014年04月 -2017年03月 
    代表者 : 小野 優子; 山本 由佳; 西山 佳宏; 岡野 圭一; 豊原 潤
     
    核医学診断法は、適切なイメージング剤を用いることにより、分子レベルの機能を非侵襲的に画像化できることから、がんの分子イメージングとして期待されている。 本研究の目的は消化管癌において、細胞増殖能を評価すると期待される4'-[methyl-11C]thiothymidine (4DST) PETとブドウ糖代謝の18F-FDG (FDG) PETを比較した。その結果、4DSTの消化管癌の集積はFDGと同様に陽性描画されることが分かった。また4DST、FDGともに細胞増殖能の指標であるKi-67との関連が見られた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2013年04月 -2017年03月 
    代表者 : 豊原 潤; 窪田 和雄; 木村 裕一; 石渡 喜一; 石井 賢二; 織田 圭一; 坂田 宗之; 成相 直
     
    本研究では18F標識4DSTの開発を目的とした。5-fluoromethyl体は不安定で単離できなかった。5-fluoroethyl体は標識可能で有ったが、体内分布試験の結果、腫瘍への集積性を示さなかった。5-fluoro体は銅ピリジン錯体を用いるスズ体のフッ素化反応により標識可能であったが、収率が低く標識条件の最適化が必要であった。最も有望な5-fluoro体についてスクリーニング毒性試験を行ったところ、静脈内単回投与毒性試験では臨床予定投与量の1000倍でも異常を認めなかったが、遺伝毒性試験（Ames）試験では大腸菌株についてのみ変異原性を認めた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2013年04月 -2016年03月 
    代表者 : 山本 由佳; 久冨 信之; 河井 信行; 西山 佳宏; 豊原 潤
     
    本研究の目的は、新規核酸誘導体PET薬剤である11C-4DSTを脳腫瘍患者に用い、悪性度診断や細胞増殖能評価などに応用することである。また、11C-methionineや18F-FLTと比較検討することである。 その結果、11C-4DSTは11C-methionineや18F-FLTと同様に脳腫瘍を陽性描画でき、また、脳腫瘍新鮮例では腫瘍の細胞増殖能の指標であるKi-67標識率との間に良好な相関を認めた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2012年04月 -2016年03月 
    代表者 : 石渡 喜一; 日浦 幹夫; 三品 雅洋; 坂田 宗之; 石橋 賢志; 石井 賢二; 豊原 潤; 織田 圭一; 我妻 慧; 張 明栄
     
    代謝型グルタミン酸受容体１型サブタイプを画像化する新規PET薬剤[11C]ITMMの初期臨床試験を実施した。成人健常者で検査の安全性と被曝線量評価をし、目的の受容体を計測することが示され、[11C]ITMM-PETは脳の病態生理学的研究の新しいツールになることが示された。 これを神経変性疾患患者に応用し、脊髄小脳変性症とパーキンソン病では脳局所での受容体の低下が認められ、アルツハイマー病やてんかんでも予備的ではあるが受容体の変化が示唆された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2011年04月 -2015年03月 
    代表者 : 成相 直; 豊原 潤; 松村 明; 田中 洋次; 田中 洋次
     
    PET 診断薬として初めて生体で腫瘍細胞のDNA に取り込まれることが確認された薬剤である4’-[methyl-11C]thiotymidine（11C-4DST)の悪性脳腫瘍患者への臨床実用化を目指した研究を行った。 86回の4DST-PET計測を既存の脳腫瘍診断PET薬剤11C メチオニンと全例対比して行った。その結果全種のグリオーマにおいて4DSTの取り込みがメチオニン以上に腫瘍の増殖能を良く反映することが明らかになった。血液脳関門の保たれた部にある悪性腫瘍細胞への取り込みも確認された。急性炎症と腫瘍の鑑別能が既存薬剤の中で最も優れている事もわかった。更なる臨床研究を継続予定である。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2011年 -2013年 
    代表者 : 豊原 潤; 石渡 喜一; 坂田 宗之; 石井 賢二; 織田 圭一
     
    本研究では、αシヌクレインの凝集体を選択的に画像化するPET分子プローブの開発を目的として、設計、合成、標識合成ならびに生物学的評価を行った。文献上αシヌクレインへの結合性が報告されているフェノチアジン系５化合物とポリフェノール系１化合物の合成、標識合成とインビボ評価を行ったところ、フェノチアジン系４化合物において高い放射化学的収率で標識体を得、小動物専用PETにてαシヌクレイン・イメージングに適した脳内動態を示すことが確認された。一方、フェノチアジン系１化合物とポリフェノール系１化合物は脳への集積性を示さなかった。フェノチアジン系化合物がαリード化合物として有用であることが示された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2010年 -2012年 
    代表者 : 豊原 潤; 窪田 和雄; 山本 由佳; 石渡 喜一; 石井 賢二; 織田 圭一; 坂田 宗之; 成相 直
     
    新規PET薬剤4DSTを用いて、がんのDNA合成速度の定量的測定に基づくがん診断法を開発した。4DSTは安全で、300例以上で検査が行われた。脳腫瘍ではオリゴ系腫瘍の悪性度診断、鑑別診断、治療反応性評価に有用であった。肺がんでは細胞増殖能評価、リンパ節転移の高感度検出、予後予測に有用であった。骨髄腫では腫瘍の高感度検出が可能であった。体幹部腫瘍(大腸がん、腎がん、頭頸部がん)の検出と鑑別診断に有用であった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2008年 -2010年 
    代表者 : 石渡 喜一; 成相 直; 三品 雅洋; 石井 賢二; 織田 圭一; 坂田 宗之; 豊原 潤; 木村 裕一
     
    日本におけるPETによる脳機能研究や脳疾患診断を促進させるため、脳循環代謝の基礎的情報から神経伝達機能を明らかにする多数のPETプローブについて、実際的で信頼性の高い健常者のデータベースを、またその幾つかについては脳疾患のデータベースを構築した。また、関連したPET計測法や解析法の改良、あるいはPET情報とMRI形態画像の融合などの基礎技術の向上を図った。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2007年 -2008年 
    代表者 : 豊原 潤
     
    チミジンホスホリラーゼの酵素活性を測定可能な放射性医薬品の開発を目的として,5'-デオキシ-5'-ヨードチミジン (1) および5'-デオキシ-5'-ヨードウリジン(2) をデザインし,その合成および評価を実施した。化合物 (1),(2) はともにチミジンホスホリラーゼによって,代謝を受けた。放射性ヨウ素で標識した (1) は,標的組織における放射能の滞留傾向と,他の臓器での放射能消失を認めた。一方,生体内での脱ヨウ素反応も認められた。

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