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詳細

齊藤　祐子 (サイトウ　ユウコ)

  • 神経病理学研究　研究部長
Last Updated :2025/04/24

研究者情報

通称等の別名

    村山 祐子

学位

  • 医学博士（東京大学）

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J-Global ID

研究キーワード

  • ブレインバンク   臨床神経   ベータ   シヌクレイン   タウ   神経病理   Clinical Neurology   Amyloid β   α-Synuclein   Tau   Neuropathology   

研究分野

  • ライフサイエンス / 人体病理学

経歴

  • 2020年04月 - 現在  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター神経病理学研究チーム・バイオリソース部門部長
  • 2009年04月 - 2020年03月  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター臨床検査部医長
  • 2005年04月 - 2009年03月  東京都老人医療センター病理科医員
  • 2001年04月 - 2003年03月  東京都老人総合研究所神経病理研究員

学歴

  •         - 2001年   東京大学大学院   医学系研究科   脳神経医学専攻
  •         - 1992年   東北大学   医学部   医学科

所属学協会

  • 日本高次機能障害学会   日本小児神経学会   日本認知症学会   日本自律神経学会   日本神経病理学会   北米神経科学学会   米国神経病理学会   日本神経学会   Japanese society for neuropathology   Society for Neuroscience   American association of Neuropathologists   Japanese society for Neurology   

研究活動情報

論文

MISC

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2028年03月 
    代表者 : 村上 善則; 若井 建志; 村山 繁雄; 醍醐 弥太郎; 中村 洋子; 成松 宏人; 栗木 清典; 鈴木 貞夫; 松尾 恵太郎; 喜多 義邦; 三浦 克之; 小山 晃英; 有澤 孝吉; 村田 昌之; 田中 恵太郎; 郡山 千早; 玉腰 暁子; 今田 恒夫; 武林 亨; 鈴木 康司; 齊藤 祐子; 高尾 昌樹; 金田 大太; 美原 盤; 井本 逸勢; 宮城 洋平; 渡邉 俊樹; 安井 寛; 中杤 昌弘; 清水 厚志; 室谷 健太
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2024年04月 -2027年03月 
    代表者 : 里 直行; 長谷川 成人; 齊藤 祐子; 宮崎 早月; 奥崎 大介
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2025年03月 
    代表者 : 齊藤 祐子
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2021年04月 -2025年03月 
    代表者 : 篠原 充; 大塚 礼; 笹栗 弘貴; 齊藤 祐子; 西田 裕紀子; 佐藤 亜希子; 菊地 正隆; 小木曽 昇
     
    各APOEノックインマウスの加齢化を進め、定期的な活動量変化とともに生存率を評価した。３年近く長生きする場合があり、まだ最終コホートは生存しているが、結果をまとめつつある。それとともに、CRISPR-CAS9で作製した新規遺伝子組み換えマウスのバッククロスをほぼ終え、解析やADマウスモデルとの交配に着手した。長寿遺伝子APOE2の作用を模倣するであろう薬剤について、生体への投与方法の検討を行った。またオミクス解析も進めた。研究のより詳細な内容や結果については論文発表まで公表を控えたい。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2021年04月 -2025年03月 
    代表者 : 篠原 充; 佐藤 亜希子; 笹栗 弘貴; 齊藤 祐子; 大塚 礼; 西田 裕紀子; 菊地 正隆; 小木曽 昇
     
    各APOEノックインマウスの加齢化を進め、定期的な活動量変化とともに生存率を評価していくとともに、関連する候補分子の測定系や、臨床データ、検体の準備を行った。また新規遺伝子組み換えマウスの作製とともに、長寿遺伝子APOE2の作用を模倣するであろう薬剤の探索や生体への投与方法の検討を行った。研究のより詳細な内容や結果については論文発表まで公表を控えたい。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2021年04月 -2024年03月 
    代表者 : 里 直行; 長谷川 成人; 村山 繁雄; 齊藤 祐子; 宮崎 早月; 奥崎 大介
     
    ADの危険因子として先天的なAPOE遺伝子や後天的な糖尿病や加齢が注目されているがその機序は十分に明らかとは言えない。APOE遺伝子は老人斑を増やすなど様々な研究がなされているが、βアミロイドやタウ以外の分子を標的とした次世代型認知症治療薬の開発が必要である。世界においてもADの生物学的な観点からの治療薬の開発が望まれている。そこで我々はADの危険因子として後天的な糖尿病や加齢に特に着目し、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを明らかにし、それに基づく画期的な認知症の創薬を行う。本研究では糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割、神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響、βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、４遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行っている。本年度はそのうち、B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子につき慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した。また、βアミロイドやタウへの影響についても検討を行った。他のDUSP1,Cyr61, LSS遺伝子についても同様の解析をすべく進めている。また米国データベースを用いてAPOE遺伝子型と糖尿病の寿命に対する交互作用、すなわち、糖尿病による寿命短縮はAPOE2や３型では認められるもののAPOE4型では認められないことを報告した。現在、糖尿病に加え、肥満や高血圧についても同様の解析を行っている。また肥満・糖尿病合併ADマウスに関しては１８か月齢のマウスの回収を終え、解析を行っている。興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスではやはり老人斑は縮小することが判明した。現在、単一細胞解析を行い、そのメカニズムを探っている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2020年04月 -2023年03月 
    代表者 : 小川 覚之; 齊藤 祐子; 川島 祐介
     
    本研究はヒトALS脳検体を出発点とし、疾患依存的な動態を示すタンパク質を同定し、その分子病態を解明することを目的とする。ブレインバンクのALS患者死後脳検体を解析するため、多施設間倫理承認を含めた共同研究体制を整えた。 初年度はコロナウィルス感染症によりブレインバンクの検体提供手続きが遅滞したが、その間に既存別試料を用い解析系を構築し、ALSマウス脳、ブタ脳組織、ヒト統合失調症脳検体の解析を実施した。ヒト検体と同じ固定凍結条件のブタ脳脊髄について、組織染色から生化学、定量プロテオミクス、金属元素・低分子化合物の質量分析イメージング、特性X線金属元素イメージングに至る統合解析を実施した。また、代表者が構築した生化学的分画技術 (Cell Rep. 2017, Biophys Rev. 2018, EMBO J. 2022成果1) によって、統合失調症におけるCRMP2タンパク質の多量体化現象を解析 (Life Sci Alliance 2019, Cell Rep. 2021成果2) し、さらにその分子構造病態を多角度光散乱・X線小角散乱・クライオ電子顕微鏡・原子間力顕微鏡・質量分析により解明した（論文投稿中）。ALS脳検体入手後は、比較健常群とともに死後脳検体を生化学的に分離分画し、分子動態が変動する分子・元素群の定量プロファイルを行なった。さらに組織染色による病変部位の同定、質量分析イメージング法による機能低分子や金属元素のイメージング、特性X線金属局在イメージング、定量プロテオミクスによる局在タンパク質同定など、ALS組織における分子・元素局在について統合的なオミクス解析を実施した。代表者の新しい研究環境の活用や共同研究によって、新しい解析手法の導入や共同研究が加速し、当初の研究計画を大きく発展させることに成功した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2019年04月 -2023年03月 
    代表者 : 齊藤 祐子
     
    パーキンソニズムを呈した代表２症例について報告をしつつ、多数例での病理の検索を勧めた。 症例１については、82歳時に易怒性が目立つ認知症で発症。まもなくパーキンソニズムが出現。進行性核上性麻痺とアルツハイマー病の合併と診断された。ADLの低下とともに寝たきりとなり85歳で死亡。通常の嗜銀顆粒の出現（Stage III）とともに脳幹の病変が目立った。症例２は82歳時，慢性腎不全で当院腎臓内科に入院中，神経内科診察にて，parkinsonism(induced cogwheel rigidity (+, +)，姿勢反射障害)を指摘された．HDS-R 21/30，MMSE 24/30と、認知機能の低下も伴っていた。であった．84歳時，腎不全増悪にて死亡．病理解剖の結果、症例１と同様に嗜銀顆粒の広範な出現とともに黒質をはじめとした脳幹にも病変を認めた。 多数例での検討では、統計等の確認を行っているが、同様の傾向が出ている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2018年04月 -2021年03月 
    代表者 : 篠原 充; 赤津 裕康; 菊地 正隆; 齊藤 祐子; 村山 繁雄
     
    全長型AβやN末端が短いAβ測定のためのELISA、超高感度ELISAを導入、開発するとともに、疾患段階の異なるヒト剖検脳の複数の脳領域について各種Aβの測定を行った。各種神経炎症マーカー測定とともに、タウの蓄積を精度よく捉えるELISAの開発を行い、各疾患段階、各脳領域でのタウの蓄積を測定し、学術誌に報告した(Shinohara et al., J Neuropathol & Exp Neurol 2021)。さらに網羅的遺伝子発現解析を行い、各種Aβやタウに相関する遺伝子、パスウェイを同定した（未発表）。それらの関与を検証する研究を引き続き行っている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年 -2021年 
    代表者 : 村上 善則; 今井 浩三; 若井 建志; 村上 善則; 松尾 恵太郎; 三上 春夫; 鈴木 貞夫; 喜多 義邦; 渡辺 能行; 田中 恵太郎; 嶽崎 俊郎; 栗木 清典; 古庄 憲浩; 有澤 孝吉; 玉腰 暁子; 今田 恒夫; 武林 亨; 三浦 克之; 成松 宏人; 鈴木 康司; 村山 繁雄; 高尾 昌樹; 赤津 裕康; 齊藤 祐子; 矢部 博興; 中杤 昌弘; 清水 厚志; 醍醐 弥太郎; 高橋 隆; 宮城 洋平; 渡邉 俊樹; 安井 寛; 田中 英夫; 内藤 真理子; 大中 佳三; 森 満; 川崎 良
     
    ①総括支援活動 : 若手支援研究成果発表会をオンラインで開催した(2021/2/9)。コホート・生体試料支援プラットフォーム(以下、CoBiA)の各支援機能の説明と教育講演に続き、31名の若手研究者がCoBiAの支援を受けて行った研究成果の発表と情報交換を行った。また、東北メディカル・メガバンク等国内4ゲノムコホート等と、日本多施設共同コーホート(J-MICC)研究の間で、共同研究の実施を合意するなど、わが国のゲノムコホート間の連携が進んだ。また日本疫学会のホームページでの告知、関連分野の科研費取得者へのダイレクトメールなど、研究支援の周知を図った。 ②コホートによるバイオリソース支援活動 : 今年度は291件の研究支援を実施した。またコホート(J-MICC)研究の追跡調査データ(死亡及びがん罹患。遺伝情報利用も含む)を用いた研究の解析テーマ募集を開始した。J-MICC研究において、新たにがん罹患追跡データを基盤として整備し、研究支援に供した。 ③ブレインリソースの整備と活用支援 : 大阪大学に本邦初のブレインバンク部門を創設し、大阪刀根山医療センター、宇多野病院、大阪府立母子医療センター、連合小児自閉症ゲノム・不死化細胞トリオ、法医学自殺レジストリを統合し、筋萎縮性側索硬化症エピゲノム研究等に貢献した。 ④生体試料による支援活動 : 298課題に生体機能分子の高感度解析・技術支援と共同研究ネットワーク構築支援を実施した。142課題にがん関連試料・情報(組織、血液)を提供した。7,774試料(血清、リンパ球、凍結組織、パラフィン包埋組織、DNA等)を収集し、3,581試料を提供した。ヒト試料解析研究の申請支援と病理形態学的解析支援を実施した。解析支援・連携構築支援・試料収集及び提供支援体制を強化した。学会・研究会及び公開講座を通じたヒト生体試料の活用研究の普及・啓発講演を実施した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 齊藤 祐子; 村山 繁雄
     
    病理学的な後方視的検討およびそれを参考にタウPET（THK5351）撮像例の画像・剖検病理連関を行った。 後方視的には、PSP, CBD共に基底核が関心領域としては適当と考えた。本PET撮像例では、臨床は前頭側頭型認知症、剖検診断がCBDであった例、臨床、病理診断ともにPSPであった２例で連関の検討が可能であった。本PETの集積が強い部位は、タウの沈着、変性共に強かった。研究期間中、本タウPETはMAO-Bに結合することが明らかとなったが、変性部位が特異的な疾患もあり、その観点から本PETの活路もあると考えた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2010年04月 -2016年03月 
    代表者 : 木村 實; 丹治 順; 高田 昌彦; 中村 克樹; 大塚 稔久; 青木 茂樹; 高尾 英正; 下地 啓五; 後藤 政実; 吉浦 敬; 中田 安浩; 阿部 修; 増本 智彦; 徳丸 阿耶; 松村 明; 桐野 衛二; 寺田 一志; 佐藤 典子; 笠井 清登; 橋本 亮太; 丹羽 真一; 加藤 忠史; 鈴木 道雄; 入谷 修司; 根本 清貴; 富田 博秋; 村山 繁雄; 赤津 裕康; 高尾 昌樹; 齊藤 祐子; 尾藤 晴彦; 吉村 由美子; 松崎 政紀; 古田 寿昭; 岡戸 晴生; 斎藤 泉; 貝淵 弘三; 長谷川 成人; 饗場 篤; 椎名 伸之; 五十嵐 道弘; 西岡 朋生; 渡辺 雅彦; 小池 正人; 阪上 洋行; 重本 隆一; 深澤 有吾; 﨑村 建司; 森 寿; 三品 昌美; 小林 和人; 柳川 右千夫; 上村 匡; 石原 健; 能瀬 聡直; 飯野 雄一; 宮川 剛; 高雄 啓三; 虫明 元; 片山 統裕; 田中 徹; 井上 和秀; 岡部 繁男; 狩野 方伸; 藤山 文乃; 伊佐 正; 影山 龍一郎; 藤田 一郎; 吉田 明; 西川 徹; 貫名 信行; 深井 朋樹; 岩坪 威; 山森 哲雄; 岡澤 均; 田中 啓治; 柿木 隆介; 津田 一郎; 北澤 茂; 銅谷 賢治; 高橋 良輔; 池中 一裕; 祖父江 元; 長谷川 寿一; 太田 順; 齊藤 実; 門松 健治; 喜田 聡; 真鍋 俊也; 富田 泰輔; 岩田 淳; 村上 郁也; 筒井 健一郎; 花川 隆; 平井 宏和; 美馬 達哉; 礒村 宜和; 鮫島 和行; 星 英司; 宮田 麻理子; 柚崎 通介; 田中 真樹; 深田 正紀; 鈴木 匡子; 久場 博司; 桝 正幸; 木下 専; 杉原 泉; 白根 道子; 山本 亘彦; 西条 寿夫; 南部 篤; 内匠 透; 山下 俊英; 桜井 武; 玉巻 伸章; 畠 義郎; 原田 彰宏; 尾崎 紀夫; 坂井 克之; 久保 義弘; 中澤 敬信; 田中 謙二; 武井 延之; 等 誠司; 加藤 隆弘; 加藤 総夫; 白尾 智明; 泰羅 雅登; 岡野 栄之; 関野 祐子; 岡本 泰昌; 小松 英彦; 宮田 卓樹; 高橋 淑子; 西田 眞也; 富永 真琴; 寺田 一志
     
    科学研究費助成事業によって推進される個別研究者と、脳の遺伝子、分子、回路、システムから行動、病態、計算理論などの分野の「新学術領域研究」に所属する研究者からの要望に応えて、最先端の研究リソース・技術を提供した。また、異分野の研究者が共同で実施する研究を積極的に支援し、異分野交流ワークショップの開催、若手研究者育成支援を行った。これにより、研究分野を融合する独創的な成果を多数挙げることに貢献した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2012年04月 -2015年03月 
    代表者 : 村山 繁雄; 齊藤 祐子
     
    本研究の目的は、高齢者連続剖検例の全身網羅的検討で、Lewy小体病理陽性症例を抽出し、異常蛋白進展仮説を検証することである。嗅覚系に関して、嗅粘膜上皮にレビー小体病理が出現することをはじめて示し、中枢へのエントリーゾーンであることを支持するデータを得た。またレビー小体病理の発現において、嗅球・扁桃核系と、末梢自立神経・脊髄・脳幹系は独立していることを示した。さらに、交感神経節前線維において、レビー小体病理は末端より中枢に進展することを明らかにした。さらに一次知覚ニューロンについてもレビー小体病理が出現することを明らかにし、この場合も末梢より中枢に病変が進展することを明らかにした。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2011年 -2013年 
    代表者 : 高尾 昌樹; 齊藤 祐子; 伊藤 慎治
     
    血管性認知症や変性型認知症における，大脳白質血管病変の関与を，剖検例を用いた病理形態学的に，１）遺伝性脳血管疾患CARASILの検討，２）認知症性疾患における血管性認知症と変性型認知症の意義，３）大脳白質における小血管形態病理，に関して施行した．その結果１）CARASILは頭蓋内血管で弾性板の年輪様多層化，中膜菲薄化，小血管の壁分離が特徴，２）認知症性疾患における脳血管疾患の頻度が高いこと，しかし高齢になるとその頻度が低下すること，３）アルツハイマー病に関連する神経原線維変化の進展と，皮質下白質の小血管の狭窄度が関連することが判明した．認知症と脳血管病変との関連を多角的に解析した．
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2010年 -2012年 
    代表者 : 齊藤 祐子; 村山 繁雄
     
    進行性核上性麻痺(PSP)は、古典的Richardson症候群、パーキンソン病(PD)類似PSP-P群、純粋無動を呈するPSP-PAGF群に大分類される。しかし、我々の提唱する小脳症状群、認知症群に言及はない。本研究では、自験PSP約80剖検例に新規予定20例を加え、臨床症状の後方視的検討、RD4抗体免疫染色、神経画像所見により、本邦におけるPSPの臨床病理学的概念の再構築を試みる。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2008年 -2010年 
    代表者 : 村山 繁雄; 齊藤 祐子; 石井 賢二; 初田 弘幸
     
    レビー小体型認知症(DLB)、パーキンソン病(PD)の認知症の責任病巣として、特異な線条体へのアミロイドβ沈着が原因と、ペンシルベニア大学、ロンドン大学からの報告で示されたことを受け、高齢者ブレインバンクプロジェクトで、PIB PETとドーパミンPETによる臨床例における線条体の検討と、死後脳におけるアミロイドβ蛋白とリン酸化αシヌクレイン沈着を免疫組織学的に線条体で検討する二つの方法で行った。 DLB、認知症を伴うPD(PDD)51例と、認知症を伴わないPD(PDNC)48例の神経病理学的差分の検討で、辺縁系(扁桃核、嗅内野、CA2)、線条体、新皮質のαシヌクレイン沈着が抽出された。老人班に関しては、新皮質については抽出されたが、線条体は抽出されなかった。また、新皮質のAβ沈着はαシヌクレイン沈着を誘導する傾向が確認されたが、線条体沈着への促進作用は確認されなかった。なおこの研究期間3年間の新規蓄積例は13例であった。 またこの検討過程で、αシヌクレイン沈着のみが有意で、アミロイドβ沈着、タウ沈着が軽度であり、認知症を呈するいわゆる純粋型レビー小体型認知症が23例検出され、辺縁方20例、新皮質型3例であった。これらの症例は、線条体のAβ沈着はないかほとんどなく、責任病理としての意味は少ないと考えられた。 DLB/PDDとPD 3例ずつの差分で、DAT Scan(^<11>C-CFT PET)で、尾状核の集積低下が検出された。しかし、^<11>C-PIBでは新皮質はDLBの一例のみ陽性所見が検出されたが、尾状核を含め、線条体は全例で検出されなかった。研究期間中PDD一例の剖検所見が得られたが、辺縁型に分類され、新皮質にごくわずかびまん性老人班を認めるのみであり、線条体にはAβ沈着は認められなかった。 以上の検討より、新皮質のアミロイドβ沈着は、レビー小体病理の新皮質への進展を促進することで、レビー小体型認知症の認知機能低下に影響を与えうるが、線条体における存在が、積極的に認知機能に影響を与えている結論は得られなかった。 ただし、DLB/PDDにおける尾状核のDAT scan低下は、PDDに関しては病気の進行期であるためとの説明が可能であるが、DLBの場合の原因は、課題として残った。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2008年 -2009年 
    代表者 : 村山 繁雄; 齋藤 祐子
     
    嗜銀顆粒性認知症は、高齢者ブレインバンク登録例で、軽度認知障害中ではアルツハイマー型変化より頻度が高く、認知症中でもアルツハイマー病、レビー小体型認知症の次に位置し、高齢者の認知障害の原因として重要であることが明かとなった。 臨床症状としてはもの忘れが主体であるが、性格変化、易怒性等、前頭側頭型認知症様の症状を伴う。進行はアルツハイマー病に比べると緩徐である。髄液バイオマーカーでは、タウ、リン酸化タウは正常か極軽度高値をとる。アミロイドβ蛋白は正常から低下までさまざまな値をとる。神経病理学的に左右差が高頻度に認められ、MRI/CTで、側頭葉内側面前方の左右差をもった限局性萎縮を高頻度に呈するため、VSRAD値がMMSEに比し高値をとる。機能画像では、左右差を伴う側頭葉内側面前方の血流・代謝低下を剖検確定例全例で認めた。 この臨床・画像・バイオマーカーの所見により単離した症例群を、^<11>C- PIB PETで確認したところ、沈着がないか、ADとは異なる沈着をとることが明らかとなり、臨床診断が可能であることを示すことができた
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2007年 -2009年 
    代表者 : 斉藤 祐子
     
    純粋レビー小体病の認知障害について、臨床・画像・病理学的に明かにすることを目的とし、後方視研究をもとに前方視研究を行った。後方視的なデータ解析を行うことで、臨床例での純粋レビー小体病症例の抽出、認知障害の特徴、経過観察を行うことが可能となった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2006年 -2007年 
    代表者 : 村山 繁雄; 齊藤 祐子
     
    PSPのPET所見については,多数の報告がなされているが,その殆どが臨床例で,剖検で確認を得ているものは少ない。また,進行性核上性麻痺(PSP)の形態画像所見としては中脳被蓋の萎縮が古くから指摘されており,臨床的に重要視されている。近年ではMRIの正中矢状断における被蓋/橋面積比を算出する方法が提唱されているが,病理学的裏づけには乏しい。我々はこの両者の所見を剖検例での確認を試みた。 FDG-PETでPSP全例に認める中脳,前帯状回,前頭弁蓋の糖代謝低下は,中脳には対応する4Rタウオパチーが確認できたが,前帯状回・前頭弁蓋ではタウオパチーは軽度であり,タウ蓄積とは異なる病的機序の関与を考えざるを得ない結果であった。 Dopamine-PETの解析で,線条体シナプス前機能と,黒質のTH陽性神経細胞密度の低下が,ともに経過期間に沿って非線形的に減少する傾向を示した。これは呈する症状に関係なく,PSPにおいては黒質、線条体病変が,経時的に進行することを示す所見と考えられた。また,D2受容体密度が比較的保たれ,極早期の一例でむしろ上昇を認めた点は,病理学的にタウオパチーが軽度であることと相関し,臨床的に早期には抗パーキンソン薬が軽度ながら効果を持ち,'パーキンソン病(PD)との鑑別が困難であることの,形態的基盤と考えられた。 中脳被蓋の萎縮はPSP/皮質基底核変性症(CBD)群と正常/PD群との鑑別には有用であるが,PSPとCBDの鑑別には使えないことが明らかとなった。また罹病期間との相関が認められない点は,DA-PET線条体シナプス前機能,黒質TH陽性細胞密度とは異なっており,黒質緻密層以外の要因の関与が,症例間のバリエーションを招いている可能性が示唆された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2005年 -2007年 
    代表者 : 村山 繁雄; 齊藤 祐子
     
    高齢者の変性型老化性変化の重複沈着の機構を明らかにする目的で、東京都老人医療センター連続開頭剖検例から文書同意を得た、高齢者ブレインバンク(BBAR)登録例に網羅的に、H.E.、KB.染色を通常とし、Gallyas-Braak・Methenamine鍍銀染色に、抗アミロイドβ蛋白(Aβ)(11-24)、リン酸化タウ(AT8)、リン酸化αシヌクレイン(psyn#64)、ユビキチン抗体で免疫染色を行う、BBARプロトコール(www.mci.gr.jp/BrainBank/)に基づき検討した。DNAが保存された1,628例中、老人班(SP)ステージ0-C、神経原線維変化(NFT)ステージI-VIに分類したところ、分散傾向が見られたが、NFT新皮質ステージには、Braak Stage Cが6例の例外を除き要求されることで、アミロイド仮説は新皮質では成立することが明らかとなった。一方、レビー小体型認知症(DLB)コンセンサスガイドライン(1996)に従ったレビースコアと、認知症・パーキンソン症状の有無で分類した、BBARステージ分類I-Vで同一集団を解析したところ、レビースコア新皮質ステージとSPステージCが相関することが明らかとなった。我々が提唱している嗜銀顆粒ステージ分類では、SP、NFTとも相関はみられなかった。一方、末梢自律神経系へのレビー小体病理の進展には、SP Stage C、NFT Stage IV以上が有意の負の相関をとることが明らかとなった。さらに、嗅球のレビー小体病理には、NFT Stageが有意ではないが正の影響を当てることが明らかとなった。以上の点より、新皮質では、タウ、シヌクレインの沈着はAβに影響を受け、辺縁系ではタウとシヌクレインが相互に影響し合い、シヌクレインの末梢への沈着は、アルツハイマー変化が抑制することが明らかとなった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2005年 -2005年 
    代表者 : 村山 繁雄; 齊藤 祐子
     
    τisoform特異抗体を用い、進行性核上性麻痺の黒質病変を検討した。4%パラフォルム48時間固定材料が得られた、病理学的に典型的なPSP13例(80.2±8歳)、疾患コントロールとしてアルツハイマー病(AD)5例(83.4±5.2)、正常コントロールとしてτ・aシヌクレイン・Aβ沈着のいずれもが軽微である5例(76.6±11歳)を採用した。パラフィン包埋6μm厚連続切片を用い、抗リン酸化t (AT8)、4 repeat (R)t (RD4)、3Rt (RD3)抗体を用い、Ventana NX20自動免疫染色装置により染色し、Gallyas-Braak鍍銀染色と比較した。症例の神経病理学的診断は、高齢者ブレインバンクプロトコール(Saito Y et al J Neuropath Exp Neurol 2004)に従った。PSP群黒質では、RD4陽性の神経細胞、グリア細胞、微細細胞突起が多数描出され、AT8に一部陽性、RD3に陰性であり、PSP型神経原線維変化(PSP-NFT)とglial tangle病変と解釈された。その他、嗜銀顆粒(AG) Stage II以上の例では、RD4陽性AGの混在を全例に認めた。BraakのNFT stage III以上の例では、RD3、RD4、AT8陽性のAlzheimer型神経原線維変化(AD-NFT)が少数ながら並存した。AD群ではAD-NFTが主体で、PSP例と同様一部にRD4陽性のAGの併存をみた。AT8陽性、RD4陽性、RD3陰性の神経細胞、グリア細胞を一部に認めたが、それぞれpretangle、thorn-shaped astrocytesに相応し、PSP型変化と形態的に鑑別可能であった。以上より、RD4免疫組織化学でPSPの黒質特異病理が検出でき、PSP病変のスクリーニングに、特異度・感度ともに高く、有用であることが示された。(795字)
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2004年 -2005年 
    代表者 : 斉藤 祐子
     
    【目的】 レヴィー小体病(LBD)剖検例の、中枢・末梢自律神経病理と臨床症状の後方視的研究、それを基盤とした前方視的臨床縦断研究、その両者の結合により、LBDの認知機能の背景病理を明らかにする。 【方法】 当施設DNA保存連続開頭剖検1590例より臨床・画像所見を抽出、抗リン酸化αシヌクレイン抗体(psyn)免疫染色で、中枢・末梢神経病理を再検討した。病理学的研究結果を基に、臨床クリニカルパス・データベース基盤を作成した。 【結果】 後方視的研究:DNA保存1590例の中枢神経病理再検索は完了、肉眼病理所見とレヴィー小体スコアによる病理学的評価と、認知症・パーキンソン症状に基づくステージ分類を続行、前者と後者は完全には一致せず。末梢自律神経系評価は663例まで施行。副腎のLBD病変と、臨床病理学的LBDパーキンソン病(PD)は認知症の有無にかかわらず完全一致。一方レヴィー小体型認知症(DLB)では、Alzheimer病(AD)や、高齢者タウオパチーを伴う場合は、陰性例が1/3に存在。皮内神経は、同様の傾向を示すが、感度が低い結果であった。前方視的研究:上記結果をもとに、パーキンソン病関連疾患初診例のクリニカルパスを作成、前方視的追求を開始。項目として、臨床症状は、UPDRS、神経心理検査としてはMMSE、長谷川式認知症スケール、FAB、SDS、自律神経症状は、Tilt testとCV-RR、画像はMRI・血流SPECT統計画像、臨床検査は髄液タウ、リン酸化タウ、アミロイドβ蛋白、HVA、5HIAA測定を必須とし、MIBG心筋シンチ、FDG/Dopamine PETを適宜追加することとした。現在症例蓄積中である。 【結論】 LBDの中枢神経病変と認知症状の対応は、末梢自律神経の臨床病理学的検索で、背景病理をより明瞭にできる可能性が示された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2004年 -2004年 
    代表者 : 村山 繁雄; 齋藤 祐子; 沢辺 元司
     
    【背景】欧米におけるブレインバンクと同等の機能を果たすシステムを、「篤志によるものは公的ドメインに属し、公共の福祉に貢献する研究に提供する」という哲学を共有し、死体解剖保存法、剖検承諾書に基づき、共同研究のかたちで構築を試みた。【方法】1.脳組織リゾース:1972年5月よりの開頭連続剖検例の、臨床情報、肉眼所見、神経病理学的診断をデータベース化、パラフィンブロックとガラス標本を索引可能なかたちに整備。2.DNAリゾース:1995年1月より文書同意のもとDNA保存開始、apoE genotypingで品質管理。病理所見は、抗Aβ、リン酸化タウ、リン酸化αシヌクレイン、ユビキチン、apoE4抗体で、Ventana NX20自動免疫染色装置を用い評価。老化性変化(神経原線維変化、老人斑、レヴィー小体、アミロイド血管症、嗜銀顆粒、ユビキチン免疫反応性顆粒)、運動(BADL)・知的機能(CDR)を半定量化。3.凍結半脳リゾース:2001年7月より開頭剖検全例に神経病理専門医が対応。原則として右半球を7mm厚でスライス、粉末ドライアイスで迅速凍結、超低温槽に保存。対側半脳は20%中性緩衝フォルマリンに7-13日固定後、代表部位をパラフィン包埋。4.運用:都老人医療センター、老人総合研究所、共同研究先の倫理委員会の承認、共同研究者を老人総合研究所協力研究員として委嘱【結果】1.脳組織リゾース:現在まで6,705例を整備。パーキンソン病サブリゾースを構築中。2.DNAリゾース:1,523例を整備。SNP解析と臨床病理所見の関連を解析中。3.凍結半脳リゾース:421例整備。Microarray、Real time PCRによるmessenger RNA発現解析、蛋白化学、プロテオーム解析中。【考察】神経科学研究インフラストラクチャーとして、現在26施設と共同研究中。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2003年 -2003年 
    代表者 : 村山 繁雄; 沢辺 元司; 齊藤 祐子
     
    【背景】欧米において、ブレインバンクが神経科学研究のインフラストラクチャーとして確立しているが、我々は死体解剖保存法に基づき、共同研究のかたちで、ブレインバンクと同様の機能を果たすシステムの構築を試みた。【方法】1.ブレインバンク:開頭剖検例全例に神経病理専門医が対応。原則として右半球を7mm厚でスライス、粉末ドライアイスで凍結、超低温槽に保存。反対側半脳は20%中性緩衝フォルマリンに固定後、代表部位をパラフィン包埋。抗Aβ(11-28)、抗リン酸化τ(AT8)、抗リン酸化αシヌクレイン(psyn#64)、抗ubiqutin (Sigma)抗体で、Ventana NX20自動免疫染色装置を用い評価。2.DNAリゾース:apoE genotypingで品質管理。老化性変化(神経原繊維変化、老人斑、レヴィー小体、アミロイド血管症、嗜銀顆粒、ユビキチン免疫反応性顆粒)、運動(BADL)・知的機能(CDR)を半定量化。3.脳組織リゾース:6500連続蓄積脳に関して、臨床情報、マクロ所見、神経病理学的診断をデータベース化。パラフィンブロックとガラス標本を索引可能なかたちに整備。【結果】1.ブレインバンク:現在までの蓄積320例。DNA microarray、Real time PCR法によるmessenger RNA発現、蛋白化学、プロテオーム、免疫組織化学で共同研究中。2.DNAリゾース:SNP解析と病理所見の関連を共同研究中。3.脳組織リゾース:同一疾患の多数例の検索を共同研究中。【結語】剖検同意書と、東京都老人医療センター・老人総合研究所、並びに共同研究先の倫理委員会の承認、共同研究者を老人総合研究所幹部会で協力研究員として委嘱、「篤志によるものは、公的ドメインに属し、公共の福祉に貢献する研究に提供する」哲学を共有することで、共同研究レベルで現在貢献中である。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2002年 -2003年 
    代表者 : 齊藤 祐子
     
    細胞内コレステロール輸送の異常を原因とする、ヒトニーマンピックタイプC病(NPC1)では、脂質蓄積に続発して神経原線維変化が形成される。我々はNPC1症例で老人斑沈着を認める症例群を発見、その遺伝子解析より、アポリポ蛋白E (apoeE) ε4ホモ接合体であることを見いだした(Saito et al. Ann Neurol,2002)。この事実をもとに、NPC1^ミュータントマウスと、apoE e4ノックインマウスの掛け合わせで、アルツハイマー病の動物モデルを作製することが、本研究の目的である。方法として、これら両マウスの遺伝子背景を一致させるため、NPC1^をC57BL/6NにバッククロスすることでF8を得た。NPC1^がF10になった時点で、かけあわせ開始予定である。 NPC1^マウスはバッククロスにより表現型が加速される。ヒトパーキンソン病に出現するレヴィー小体の構成成分である、リン酸化アルファシヌクレインに対する抗体で免疫染色を行ったところ、嗅球に時に陽性突起が出現することを見いだした。この知見から、ヒトNPC1症例を同抗体でスクリーニングしたところ、αシヌクレイン蛋白の異常リン酸化が、脂質蓄積及びタウのリン酸化と関連し、全例に存在することを確認した。さらにapoE ε4ホモ接合体では、Lewy小体の出現までも認めた(Saito Y et al.,J Neuropath Exp Neurol,2004)。またApoE ε4多型の頻度が、NPC1症例ではバックグラウンドに比べ、格段に高いことも見いだした。これらの事実は、NPC1とapoE ε4との密接な関連を示唆している。 以上、NPC1-/- / apoE ε4/ε4マウスの作成は、ヒト中枢神経系老化機序と脂質代謝の異常との関連を解明する上で、極めて重要と考えられ、今後の発展が期待される。
  • アルツハイマー病、パーキンソン病、高齢者タウオパチー、ブレインバンク
    その他の研究制度
  • Alzheimer disease, Parkinson disease, Senile tauopathy
    Grants and Funding

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