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Murayama Shigeo

    Neuropathology (the Brain Bank for Aging Research)　Senior Staff
Last Updated :2024/05/21

Researcher Information

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J-Global ID

Research Interests

  • frontotemporal lobar degeneration   frontotemporal dementia   amyotrophic lateral sclerosis   包括脳ネットワーク・リソース・技術開発委員会   包括脳ネットワーク   統合脳・病態脳   CAG リピ-ト病   中枢神経系の老化   分子病*   ダウン症   脳・神経   遺伝性脊髄小*変性症   画像解析   皮質基底核変性症   認知症   超微形態   脳神経疾患   遺伝性脊髄小脳変性症   DRPLA   老人斑   神経科学   スプライシング   アミロイドβ蛋白   病理   神経病理   ゲノム   進行性核上性麻痺   分子病理   タウオパチー   タウ   パーキンソン病   免疫組織化学   老化   アルツハイマー病   

Research Areas

  • Life sciences / Neuroscience - general
  • Life sciences / Human pathology
  • Life sciences / Neurology

Academic & Professional Experience

  • 2020/04 - Today  Molecular Research Center for Children's Mental Development, United Graduate School of Child Development,Department of Brain Bank and BioresourceSpecially Appointed Professor
  • 2008 - Today  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団
  • 2007  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団 (財)東京都老人総合研究所・(財)東京都高齢者研究福祉振興財団・東京都老人総合研究所研究部長
  • 2006  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団 (財)東京都高齢者研究・東京都高齢者研究福祉事業団・福祉振興財団・東京都老人総合研究所惨事研究員・研究部長
  • 2005  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団 (財)東京都高齢者研究・東京都高齢者研究福祉事業団・福祉振興財団・東京都老人総合研究所参事研究員・研究部長
  • 2004  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団 財団法人東京都高齢者研究・東京都老人総合研究所・福祉振興財団・老化臨床神経科学研究グループ参事研究員
  • 2003  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団 (財)東京都高齢者研究・東京都老人総合研究所・福祉振興財団・老化臨床神経科学研究グループ副参事研究員
  • 2002  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団 財団法人東京都高齢者研究・福祉振興財団・東京都老人総合研究所・老化臨床神経科学研究グループ副参事研究員
  • 1998  東京大学 医学部附属病院・医学部・附属病院助手
  • 1997  The University of TokyoFaculty of Medicine University Hospital助手
  • 1996  東京大学 医学部・附属病院助手
  • 1995  The University of TokyoFaculty of Medicine助手
  • 1994  The University of TokyoFaculty of Medicine助手
  • 1986 - 1988  The University of TokyoFaculty of Medicine助手

Education

  •        - 1979  The University of Tokyo  Faculty of Medicine  School of Medicine
  •        -   The University of Tokyo  Faculty of Medicine

Association Memberships

  • 神経感染症学会   日本病理学会   日本認知症学会   Japanese Association of Neurology   Society for Neuroscience   リハビリテーション学会   Japanese Society of Neuropathology   American Academy of Neurology   American Association for Neuropathologists   日本自律神経学会   日本神経病理学会   日本神経学会   

Published Papers

MISC

Awards & Honors

  • 2008 Moore Award, the American Association for Neuropathologists
  • 2007/11 Tokyo Metropolitan Government Tokyo Metropolitan Mayor's Award
     Brain Bank for Aging Research Project 
    受賞者: Shigeo Murayama;Brain Bank for;Aging Research;Project Member

Research Grants & Projects

  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2022/04 -2028/03 
    Author : 村上 善則; 若井 建志; 村山 繁雄; 醍醐 弥太郎; 中村 洋子; 成松 宏人; 栗木 清典; 鈴木 貞夫; 松尾 恵太郎; 喜多 義邦; 三浦 克之; 小山 晃英; 有澤 孝吉; 村田 昌之; 田中 恵太郎; 郡山 千早; 玉腰 暁子; 今田 恒夫; 武林 亨; 鈴木 康司; 齊藤 祐子; 高尾 昌樹; 金田 大太; 美原 盤; 井本 逸勢; 宮城 洋平; 渡邉 俊樹; 安井 寛; 中杤 昌弘; 清水 厚志; 室谷 健太
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2022/04 -2028/03 
    Author : 武川 睦寛; 黒川 顕; 鍋倉 淳一; 村上 善則; 山梨 裕司; 阿形 清和; 井上 純一郎; 中村 卓郎; 高田 昌彦; 清宮 啓之; 根本 知己; 上野 直人; 若井 建志; 村山 繁雄; 醍醐 弥太郎; 加藤 和人
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 村山 繁雄
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2021/04 -2024/03 
    Author : 里 直行; 長谷川 成人; 村山 繁雄; 齊藤 祐子; 宮崎 早月; 奥崎 大介
     
    ADの危険因子として先天的なAPOE遺伝子や後天的な糖尿病や加齢が注目されているがその機序は十分に明らかとは言えない。APOE遺伝子は老人斑を増やすなど様々な研究がなされているが、βアミロイドやタウ以外の分子を標的とした次世代型認知症治療薬の開発が必要である。世界においてもADの生物学的な観点からの治療薬の開発が望まれている。そこで我々はADの危険因子として後天的な糖尿病や加齢に特に着目し、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを明らかにし、それに基づく画期的な認知症の創薬を行う。本研究では糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割、神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響、βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、４遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行っている。本年度はそのうち、B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子につき慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した。また、βアミロイドやタウへの影響についても検討を行った。他のDUSP1,Cyr61, LSS遺伝子についても同様の解析をすべく進めている。また米国データベースを用いてAPOE遺伝子型と糖尿病の寿命に対する交互作用、すなわち、糖尿病による寿命短縮はAPOE2や３型では認められるもののAPOE4型では認められないことを報告した。現在、糖尿病に加え、肥満や高血圧についても同様の解析を行っている。また肥満・糖尿病合併ADマウスに関しては１８か月齢のマウスの回収を終え、解析を行っている。興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスではやはり老人斑は縮小することが判明した。現在、単一細胞解析を行い、そのメカニズムを探っている。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2018/04 -2021/03 
    Author : Shinohara Mitsuru
     
    By introducing and developing conventional ELISAs as well as ultra-sensitive ELISAs for full-length Aβ and N-terminal truncated Aβ, we have analyzed multiple brain regions of human autopsy brain with different disease stages. In addition to measuring various neuroinflammation markers, we also have measured tau accumulation in each disease stage and each brain region by developing ELISAs that accurately captures tau accumulation, and reported it in an academic journal (Shinohara et al., J Neuropathol & Exp Neurol 2021). Furthermore, comprehensive gene expression analysis was performed to identify genes and pathways that correlate with various Aβ and tau (unpublished data). We are continuing research to verify the involvement of these genes and pathways in Aβ and tau accumulation.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2016 -2021 
    Author : 井上 純一郎; 今井 浩三; 小原 雄治; 狩野 方伸; 井本 敬二; 山本 正幸; 上野 直人; 鍋倉 淳一; 中村 卓郎; 井上 純一郎; 高田 昌彦; 若井 建志; 村上 善則; 村山 繁雄; 加藤 和人; 田中 英夫
     
    生命科学連携推進協議会(以下、協議会)は4つのプラットフォーム(以下、PF)代表及び幹事らによって総括班を構成(計16名)、支援機能を横断した研究者間の連携、異分野融合や人材育成を一体的に推進し、我が国の学術研究の更なる発展を目的として活動している。 今年度は新型コロナウィルス感染拡大の影響により、支援説明会、成果シンポジウムの開催を見送らざるを得なかったが、協議会および4PFの支援活動を紹介する動画(5分版、および1分短縮版)を作成し、協議会や学会ホームページ、東大アカウントによるSNS(ツイッター、Facebook)を通じて配信することで広く活動を周知した。また、支援内容紹介サイトを協議会ホームページに開設、各PFの具体的な支援について動画やスライドショー等を利用して紹介するなど、コロナ禍という状況ではあったが、ネット環境を駆使した広報活動に注力した。 外部評価委員会をオンラインで開催、本事業が抱える課題や今後の発展のための方策等について率直な意見交換を行い、4PFで共有した。 アウトリーチ活動としては、「社会との接点活動」班主催の市民公開シンポジウムを開催した。今年度はオンライン開催となったが、看護師、患者の方々に高校生を加え多様な立場、年齢層が参加した。がん研究の現状や未来、患者団体の取り組み等について議論し、お互いの理解を深めるきっかけとなった。 運営面では、中核機関を担う東京大学医科学研究所を中心として、機動性を確保した支援を提供した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2016 -2021 
    Author : 村上 善則; 今井 浩三; 若井 建志; 村上 善則; 松尾 恵太郎; 三上 春夫; 鈴木 貞夫; 喜多 義邦; 渡辺 能行; 田中 恵太郎; 嶽崎 俊郎; 栗木 清典; 古庄 憲浩; 有澤 孝吉; 玉腰 暁子; 今田 恒夫; 武林 亨; 三浦 克之; 成松 宏人; 鈴木 康司; 村山 繁雄; 高尾 昌樹; 赤津 裕康; 齊藤 祐子; 矢部 博興; 中杤 昌弘; 清水 厚志; 醍醐 弥太郎; 高橋 隆; 宮城 洋平; 渡邉 俊樹; 安井 寛; 田中 英夫; 内藤 真理子; 大中 佳三; 森 満; 川崎 良
     
    ①総括支援活動 : 若手支援研究成果発表会をオンラインで開催した(2021/2/9)。コホート・生体試料支援プラットフォーム(以下、CoBiA)の各支援機能の説明と教育講演に続き、31名の若手研究者がCoBiAの支援を受けて行った研究成果の発表と情報交換を行った。また、東北メディカル・メガバンク等国内4ゲノムコホート等と、日本多施設共同コーホート(J-MICC)研究の間で、共同研究の実施を合意するなど、わが国のゲノムコホート間の連携が進んだ。また日本疫学会のホームページでの告知、関連分野の科研費取得者へのダイレクトメールなど、研究支援の周知を図った。 ②コホートによるバイオリソース支援活動 : 今年度は291件の研究支援を実施した。またコホート(J-MICC)研究の追跡調査データ(死亡及びがん罹患。遺伝情報利用も含む)を用いた研究の解析テーマ募集を開始した。J-MICC研究において、新たにがん罹患追跡データを基盤として整備し、研究支援に供した。 ③ブレインリソースの整備と活用支援 : 大阪大学に本邦初のブレインバンク部門を創設し、大阪刀根山医療センター、宇多野病院、大阪府立母子医療センター、連合小児自閉症ゲノム・不死化細胞トリオ、法医学自殺レジストリを統合し、筋萎縮性側索硬化症エピゲノム研究等に貢献した。 ④生体試料による支援活動 : 298課題に生体機能分子の高感度解析・技術支援と共同研究ネットワーク構築支援を実施した。142課題にがん関連試料・情報(組織、血液)を提供した。7,774試料(血清、リンパ球、凍結組織、パラフィン包埋組織、DNA等)を収集し、3,581試料を提供した。ヒト試料解析研究の申請支援と病理形態学的解析支援を実施した。解析支援・連携構築支援・試料収集及び提供支援体制を強化した。学会・研究会及び公開講座を通じたヒト生体試料の活用研究の普及・啓発講演を実施した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2017/04 -2020/03 
    Author : Sato Naoyuki
     
    We performed the gene expression analysis of Amyloid Precursor Protein (APP); ob/ob mice, generated by crossing APP mice, which overexpress familial AD-linked APP mutation, and ob/ob mice, which are obese and mildly diabetic. Gene expression analysis showed the characteristic features of APP, ob/ob and APP; ob/ob mice. It is also well known that both diabetes and AD reduces life expectancy. We found that APP knock-in; ob/ob mice showed the shortest lifespan, compared to wildtype, APP knock-in mice, and ob/ob mice. While diabetes and apolipoprotein E (APOE) are both significant risk factors for AD, it remains to be clarified how they interact each other to contribute to the risk of AD. By reviewing the National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) clinical records, we investigated whether diabetes affects cognitive decline depending on APOE genotype. Interestingly, diabetes was associated with earlier cognitive decline in APOE2 and APOE3 carriers, but not in APOE4 carriers.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2019/03 
    Author : Saito Yuko; MURAYAMA shigeo
     
    In this study, pathological retrospective examination and imaging and autopsy pathology linkage of tau PET (THK 5351) imaging cases were performed. In retrospect, both PSP and CBD considered that the basal ganglia was appropriate as the region of interest. In this example of PET imaging, it was possible to examine linkage in 2 cases in which the clinical case was frontotemporal dementia and the autopsy diagnosis was CBD, and both the clinical and pathological diagnosis were PSP. The site with strong accumulation of this PET was strong in both tau deposition and degeneration. During the study period, it became clear that this tau PET binds to MAO-B, but there is also a disease that is specific in the site of degeneration, and from that point of view it is considered that there is an active pathway of this PET.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2014/04 -2017/03 
    Author : SATO Naoyuki; IKEUCHI Takeshi; TAKEYA Yasushi; TAKEYA Miyuki; MUKOUZONO Masahiro
     
    Diabetes is known to be one of the risk factors for Alzheimer's disease (AD). β-amyloid is considered to be causative for AD. This study revealed the biological response to β-amyloid at the molecular level. The biological response to β-amyloid may contribute to homeostatic maintenance against AD. Furthermore, it was revealed that the biological response to β-amyloid failed due to diabetes. These results would lead to the development of therapeutic options for dementia.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2010/04 -2016/03 
    Author : Kimura Minoru; Tanji Jun; Takada Masahiko; Nakamura Katsuki; Ohtsuka Toshihisa; Aoki Shigeki; Takao Hidemasa; Shimoji Keigo; Goto Masami; Yoshiura Takashi; Nakata Yasuhiro; Abe Osamu; Masumoto Tomohiko; Tokumaru Aya; Matsumura Akira; Kirino Eiji; Terada Hitoshi; Sato Noriko; Kasai Kiyoto; Hashimoto Ryota; Niwa Shin-ichi; Kato Tadafumi; Suzuki Michio; Shuji Iritani; Nemoto Kiyotaka; Tomita Hiroaki; Murayama Shigeo; Akatsu Hiroyasu; Takao Masaki; Saito Yuko; Bito Haruhiko; Yoshimura Yumiko; Matsuzaki Masanori; Furuta Toshiaki; Okado Haruo; Saito Izumu; Kaibuchi Kozo; Hasegawa Masato; Aiba Atsu; Shiina Nobuyuki; Igarashi Michihiro; Tomoki Nishioka; Watanabe Masahiko; Koike Masato; Sakagami Hiroyuki; Shigemoto Ryuichi; Fukazawa Yugo; Sakimura Kenji; Mori Hisashi; Mishina Masayoshi; Kobayashi Kazuto; Yanagawa Yuchio; Uemura Tadashi; Ishihara Takeshi; Nose Akinao; Iino Yuichi; Miyakawa Tsuyoshi; Takao Keizo; Mushiake Hajime; Katayama Norihiro; Tanaka Tetsu; Inoue Kazuhide; Okabe Shigeo; Kano Masanobu; Fujiyama Fumino; Isa Tadashi; Kageyama Ryoichiro; Fujita Ichiro; Yoshida Akira; Nishikawa Toru; Nukina Nobuyuki; Fukai Tomoki; Iwatsubo Takeshi; Yamamori Tetsuo; Okazawa Hitoshi; Tanaka Keiji; Kakigi Ryusuke; Tsuda Ichiro; Kitazawa Shigeru; Doya Kenji; Takahashi Ryosuke; Ikenaka Kazuhiro; Sobue Gen; Hasegawa Toshikazu; Ota Jun; Saitoe Minoru; Kadomatsu Kenji; Kida Satoshi; Manabe Toshiya; Tomita Taisuke; Iwata Atsushi; Murakami Ikuya; Tsutsui Ken-ichiro; Hanakawa Takashi; Hirai Hirokazu; Mima Tatsuya; Isomura Yoshikazu; Samejima Kazuyuki; Hoshi Eiji; Miyata Mariko; Yuzaki Michisuke; Tanaka Masaki; Fukata Masaki; Suzuki Kyoko; Kuba Hiroshi; Masu Masayuki; Kinoshita Makoto; Sugihara Izumi; Shirane Michiko; Yamamoto Nobuhiko; Nishijo Hisao; Nambu Atsushi; Takumi Toru; Yamashita Toshihide; Sakurai Takeshi; Tamamaki Nobuaki; Hata Yoshio; Harada Akihiro; Ozaki Norio; Sakai Katsuyuki; Kubo Yoshihiro; Nakazawa Takanobu; Tanaka Kenji; Takei Nobuyuki; Hitoshi Seiji; Takahiroa. Kato; Kato Fusao; Shirao Tomoaki; Taira Masato; Okano Hideyuki; Sekino Yuko; Okamoto Yasumasa; KOMATSU Hidehiko; Miyata Takaki; Takahashi Yoshiko; Nishida Shinya; Tominaga Makoto
     
    The Comprehensive Brain Science Network (CSBN) provided individual researches supported by Grant-in-Aid for Scientific Research with cutting-edge resources and technologies, such as model animals, postmortem brain tissue, optical technologies for imaging and manipulation, virus vectors and more. Support covered researches on neuron-specific genes and molecules, synapse, network system, brain functions in disease states and neuro-computation. Special support was directed to collaboration between different fields. Workshop was held to have joint symposia among fields of peoples, to have a special session to let neuroscience community members share knowledge of how current researches are supported in Japan and discuss about future. Graduate students and postdoctoral fellows were supported to visit other laboratories of different field in Japan and abroad and learn disciplines, and award those who presented high quality work the CBSN Prize. These supports promoted break through from conventional approaches and publication of a number of papers with very high quality.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2015/03 
    Author : MURAYAMA Shigeo; SAITO Yuko
     
    The purpose of this study is to elucidate prion hypothesis of Lewy body- related alpha- synucleinopathy (LBAS). We first found LBAS in the olfactory epithelial cells and supported dual hit hypothesis by Braak’s group. We also proved that LBAS involving the olfactory bulb and amygdala pathway was independent from LBAS in the peripheral autonomic nervous system, spinal cord and brain stem. We also confirmed that LBAS in the preganglionic sympathetic nerves extended from distal axons to their perikarya, as was reported in the postganglionic sympathetic nerves. We also first demonstrated that LBAS affected the primary sensory neurons. LBAS there extended from distal to proximal axons. LBAS in the spinal cord apparently extended from the caudal to rostral extension. These data supported the prion hypothesis of LBAS that its initial peripheral seeding propagated to the central nervous system via neural network.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2011/04 -2014/03 
    Author : SATO Naoyuki; UCHIO Kozue; UEDA Hironori; MURAYAMA Shigeo; HAYASHI Shinichiro
     
    Epidemiological studies suggest that diabetes mellitus increases the risk of onset of Alzheimer disease (AD). However, the underlying mechanisms have not been fully understood. Six months on a high fat diet increased Abeta40 in B6C mice brain. To investigate the effects of diabetes on AD, we further analyzed the phenotypes of APP+ob/ob mice, which showed the increased cerebral amyloid angiopathy and impaired insulin signaling, especially focusing on tau phosphorylation. 18 month old APP+ob/ob mice showed highly increased level of tau phosphorylation in the brain. Tau phosphorylation is increased by diabetes in APP mice, suggesting that Abeta is prerequisite, but insufficient to cause tau phosphorylation in vivo. Abeta accumulation, insulin signaling and tau phosphorylation might play essential roles in the pathological interaction between AD and diabetes.These results suggest that diabetes disrupts homeostasis against AD.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2010 -2012 
    Author : SAITO Yuko; MURAYAMA Shigeo
     
    This study is aimed to disclose the clinical and pathological correlation of progressive nuclear palsy, which is classified several subtype, such as Richardson syndrome, parkinsonism, pure akinesia, cerebellar type and dementia
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2010 -2012 
    Author : YANAGISAWA Katsuhiko; KATO Koichi; MURAYAMA Shigeo; MATSUBARA Teruhiko; YAMAMOTO Naoki
     
    We demonstrated that brain region-specific deposition of amyloid ss-protein (Ass) exclusively depends on the nature of lipid molecules consisting of the neuronal membrane of the given brain region. We also established a system to explore molecular mechanism underlying interaction between Ass and ganglioside, leading to generation of ganglioside-bound Ass, an endogenous seed for amyloid in AD brains.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2008 -2010 
    Author : MURAYAMA Shigeo; SAITO Yuko; ISHII Kenji; HATSUTA Hiroyuki
     
    We studied to identify anatomic substrates to explain dementia in Lewy body disease. Neuropathologically, consecutive autopsy cases were immunocytochemically studied for difference in Lewy body dementia (dementia with Lewy bodies : DLB and Parkinson disease with dementia) Parkinson disease without dementia. Neuroradiologically, PET scans for dopamine transporter (^<11>C-CFT), glucose metabolism (^<18>F-FDG) and amyloid (^<11>C-PIB) were comparatively examined. Overall, 99 autopsy cases with diagnosis DLB, PDD or PD were recruited for this study. All the cases were immunocytochemically screened for anti-Abta (11-28), phosphorylated tau (AT8) and phosphorylated alpha-synuclein (psyn#64). From 2008-2010, three more autopsy cases were newly recruited for this study. Substrates of DLB/PDD-PD consisted of neocortical plaque as well as alpha-sunuclein deposition in neocortex, limbic system and caudate nucleus. Substrates of Lewy body dementia with neocortical amyloid positive and negative cases consisted of limbic and necortical alpha-synuclein but not striatal alpha-synuclein. Twenty three cases of pure Lewy body dementia with sufficient alpha-synuclein deposition without significant Abeta and tau deposition were selected from consecutive 8344 autopsy cases and 20 were classified into limbic form and 3 into neocortical form. These pure Lewy body cases lacked striatal Abeta deposition. About clinical PET studies, three each of DLB/PDD and PD cases were recruited for the study. Decreased ^<11>C-CFT uptake in caudate nucleus of DLB/PDD patients were confirmed. About ^<11>C-PIB PET scans, the three PD cases lacked cortical uptake at all and two out of three PDD/DLB cases also lacked cortical uptake. Thus, the correlation between striatal ^<11>C-CFT uptake and ^<11>C-PIB could not be calculated. Our data confirmed anatomical substrate for dementia in Lewy body disease consisted of deposition of alpha-synuclein in limbic and neocortical structure. Our study also highlighted deposition of alpha-synuclein in caudate nucleus as strategic target for Lewy body dementia Our study could not confirm the previous reports that striatal deposition of Abeta is responsible for Lewy body dementia. Pathogenesis of alpha-synuclein deposition and decreased DAT scan in caudate nucleus in Lewy body dementia is yet to be clarified.
  • Prospective and Retrospective Studies of Mild Cognitive Impairment
    Health and Labour Sciences Research Grants
    Date (from‐to) : 2002 -2010
  • 日本学術振興会：ゲノム科学研究
    Date (from‐to) : 1999 -2010 
    Author : 村山 繁雄; 齊藤 祐子
     
    アミロイドβ蛋白の蓄積を前提としない、タウオパチーである、嗜銀顆粒性疾患、神経原線維変化優位型認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、Pick病について、病因を追求する
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2007 -2009 
    Author : HITOSHI Seiji; ISA Tadashi; MURAYAMA Shigeo
     
    In this study, we aimed to clarify a possible causative link between NSCs and neurogenesis in the adult brain and mood/emotion and to explore a possibility to alter the mood or other brain functions by modification of the number of NSCs. First, we demonstrated that chronic stress decreases the number of NSCs in the adult brain and that this reduction can be restored by antidepressant treatment. Second, we found that mood stabilizing drugs, which are used to treat patients with bipolar disorder, enhance the self-renewal capability of mouse NSCs and that this pharmacological effects are mediated by the activation of Notch signaling in the NSC. Third, we developed a transgenic mouse system, in which numbers of NSCs can be manipulated by administration of doxycyclin. Our results could contribute to the understanding of pathogenesis of modd affective disorders and to the development of new therapeutic strategy for neuro-psychiatric diseases.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2005 -2009 
    Author : TSUJI Shoji; ONODERA Osamu; MURAYAMA Shigeo; GOTO Jun; TAKAHASHI Yuji
     
    This study has focused on elucidation of molecular mechanisms of neurological diseases based on genome analysis, and, eventually, to develop disease-modifying therapy for neurological diseases. This study focused on the broad range of neurological diseases ranging from single gene diseases to polygenic diseases. To facilitate the linkage study for familial diseases, a high throughput linkage analysis system (SNP HiTLink) employing SNP microarrays has been developed and applied for many diseases. Regarding single gene diseases, we have discovered the causative gene for cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL). For sporadic diseases, we have identified a strong disease suseceptibility gene for Parkinson disease. The result emphasizes the paradigm shift from common disease-common variants hypothesis to common disease-multiple rare variants hypothesis.
  • 軽度認知障害の前方視的・後方視的研究
    特殊法人等における新たな基礎研究推進制度
    Date (from‐to) : 2002 -2009 
    高齢者ブレインバンクを用いた、軽度認知障害の後方視的神経病理学的研究成果を、もの忘れ外来軽度認知障害の症例臨床縦断研究に応用することで、認知症進展を防ぐ
  • Senile tauopathy as a form of aging process involving the human central nervous system
    Grant-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2000 -2009
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2007 -2008 
    Author : HONMA Naoko; TAKUBO Kaiyo; ARAI Tomio; SAWABE Motoji; MURAYAMA Shigeo; MURAMATSU Masaaki; HARADA Nobuhiro
     
    高齢者剖検例についてestrogen receptor (ER)-βの代表的な遺伝子多型の一つであるESR2 CA repeat多型を調べ、生前臨床情報および剖検時病理所見を比較し、各種老年病罹患頻度との関係を調べた。女性における大腸癌発症頻度の、ESR2 CA repeat遺伝子多型による差が顕著だったが(P< 0.0001)、男性ではそのような差は認められず、女性の大腸癌発症におけるESR2 CA repeat遺伝子多型およびエストロゲンの重要性が示唆された。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2007 -2008 
    Author : KUZUHARA Shigeki; KOKUBO Yasumasa; SASAKI Ryogen; KUWANO Ryouzou; TOMIYAMA Hiroyuki; HATTORI Nobutaka; TSUJI Syouji; HARA Kenjyu; MURAYAMA Shigeo; SAITO Yuuko; HASEGAWA Nmasato; IWATSUBO Takeshi; MORIMOTO Satoru; AKATSUKA Naomi
     
    紀伊半島の一部集落に多発する神経風土病の筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン認知症複合(ALS/PDC)類似疾患で知られているほぼ全ての原因遺伝子を調べ、異常変異は認められなかった。病態と発症に関して、脳のアルツハイマー神経原線維変化の分布様式はALSとPDCでほぼ同じであった。脳と脊髄にはTDP-43の蓄積が認められ、生化学的にはタウ/TDP-43異常蓄積症と考えられた。尿中の酸化ストレスマーカーが有意に上昇しており、神経変性に参加ストレスの関与が推定された。タウとTDP-43の蓄積を起こして神経変性が進行する仕組みと、遺伝子の関与の解明が今後の課題である。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2005 -2007 
    Author : 村山 繁雄; 齊藤 祐子
     
    高齢者の変性型老化性変化の重複沈着の機構を明らかにする目的で、東京都老人医療センター連続開頭剖検例から文書同意を得た、高齢者ブレインバンク(BBAR)登録例に網羅的に、H.E.、KB.染色を通常とし、Gallyas-Braak・Methenamine鍍銀染色に、抗アミロイドβ蛋白(Aβ)(11-24)、リン酸化タウ(AT8)、リン酸化αシヌクレイン(psyn#64)、ユビキチン抗体で免疫染色を行う、BBARプロトコール(www.mci.gr.jp/BrainBank/)に基づき検討した。DNAが保存された1,628例中、老人班(SP)ステージ0-C、神経原線維変化(NFT)ステージI-VIに分類したところ、分散傾向が見られたが、NFT新皮質ステージには、Braak Stage Cが6例の例外を除き要求されることで、アミロイド仮説は新皮質では成立することが明らかとなった。一方、レビー小体型認知症(DLB)コンセンサスガイドライン(1996)に従ったレビースコアと、認知症・パーキンソン症状の有無で分類した、BBARステージ分類I-Vで同一集団を解析したところ、レビースコア新皮質ステージとSPステージCが相関することが明らかとなった。我々が提唱している嗜銀顆粒ステージ分類では、SP、NFTとも相関はみられなかった。一方、末梢自律神経系へのレビー小体病理の進展には、SP Stage C、NFT Stage IV以上が有意の負の相関をとることが明らかとなった。さらに、嗅球のレビー小体病理には、NFT Stageが有意ではないが正の影響を当てることが明らかとなった。以上の点より、新皮質では、タウ、シヌクレインの沈着はAβに影響を受け、辺縁系ではタウとシヌクレインが相互に影響し合い、シヌクレインの末梢への沈着は、アルツハイマー変化が抑制することが明らかとなった。
  • 高齢者アルファシヌクレイノパチーの統合的研究
    厚生労働科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2005 -2007 
    高齢者ブレインバンクとパーキンソン病リゾースネットワークを活用し、レヴィー小体病と多系統萎縮症の病態・病理・病因を、全身疾患としての観点より追求する
  • 高齢者中枢神経系翻訳後異常修飾蛋白重複蓄積に対する総合的研究
    科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2005 -2007 
    高齢者中枢神経系翻訳後異常修飾蛋白の重複蓄積について、高齢者ブレインバンクを用い、相互関係の臨床・病理・病因を追求する
  • Experimental and clinical study of alpha-synucleinopathy
    Grant-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2005 -2007
  • 高齢者TDP43プロテイノパチーの臨床分子神経病理学的研究
    経常研究
    Date (from‐to) : 2007 
    高齢者ブレインバンク症例を抗TDP43抗体免疫組織化学的・免疫化学的に網羅的に検索することで、TDP43蓄積の本態を解明する
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2004 -2004 
    Author : 村山 繁雄; 齋藤 祐子; 沢辺 元司
     
    【背景】欧米におけるブレインバンクと同等の機能を果たすシステムを、「篤志によるものは公的ドメインに属し、公共の福祉に貢献する研究に提供する」という哲学を共有し、死体解剖保存法、剖検承諾書に基づき、共同研究のかたちで構築を試みた。【方法】1.脳組織リゾース:1972年5月よりの開頭連続剖検例の、臨床情報、肉眼所見、神経病理学的診断をデータベース化、パラフィンブロックとガラス標本を索引可能なかたちに整備。2.DNAリゾース:1995年1月より文書同意のもとDNA保存開始、apoE genotypingで品質管理。病理所見は、抗Aβ、リン酸化タウ、リン酸化αシヌクレイン、ユビキチン、apoE4抗体で、Ventana NX20自動免疫染色装置を用い評価。老化性変化(神経原線維変化、老人斑、レヴィー小体、アミロイド血管症、嗜銀顆粒、ユビキチン免疫反応性顆粒)、運動(BADL)・知的機能(CDR)を半定量化。3.凍結半脳リゾース:2001年7月より開頭剖検全例に神経病理専門医が対応。原則として右半球を7mm厚でスライス、粉末ドライアイスで迅速凍結、超低温槽に保存。対側半脳は20%中性緩衝フォルマリンに7-13日固定後、代表部位をパラフィン包埋。4.運用:都老人医療センター、老人総合研究所、共同研究先の倫理委員会の承認、共同研究者を老人総合研究所協力研究員として委嘱【結果】1.脳組織リゾース:現在まで6,705例を整備。パーキンソン病サブリゾースを構築中。2.DNAリゾース:1,523例を整備。SNP解析と臨床病理所見の関連を解析中。3.凍結半脳リゾース:421例整備。Microarray、Real time PCRによるmessenger RNA発現解析、蛋白化学、プロテオーム解析中。【考察】神経科学研究インフラストラクチャーとして、現在26施設と共同研究中。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2003 -2004 
    Author : YAMAZAKI Mineo; MURAYAMA Shigeo
     
    Progressive supranuclear palsy(PSP) is a neurodegenerative disorder that is characterized by parkinsonism and dementia. However, the aged patients with PSP did not always show both parkinsonism and dementia. We investigated retrospectively the clinical data of 51 autopsy-proven cases with PSP to clarify their clinicopathological multiplicity. Among 51 patients with PSP,21 cases showed typical neurological symptoms compatible to PSP, but 20 cases did not show apparent parkinsonism and could go about their daily life without any problem. Among 20 PSP patients lacking obvious parkinsonism,14 cases presented only dementia (mean age:85.5±7.5) and six cases did not show obvious parkinsonism nor dementia (mean age:90.5±9.8). The mean age of PSP cases without parkinsonism was significantly higher than that of PSP cases with parkinsonism. But there is no significant difference in the brain weight of PSP patients between those with and without parkinsonism. Only two cases with PSP showed cerebellar ataxia, but the distribution and severity of lesions were same as those of other PSP cases. Parts pf the aged PSP patients, though a few in number, showed only dementia.
  • 日本学術振興会：科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2003 -2003 
    Author : 村山 繁雄; 沢辺 元司; 齊藤 祐子
     
    東京都老人医療センター連続剖検例を国際診断基準で診断、死後脳共同研究に用いる
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2002 -2003 
    Author : MURAYAMA Shigeo; AIKYO Naoo
     
    Mild cognitive impairment (MCI) is defined as the intermediate state between normal cognition and dementia and highlighted as the main target for preventive scheme against cognitive decline in the elderly. We screened clinical records of 1,120 serial autopsy cases from Tokyo Metropolitan Brain Bank for Aging Research in these five years. The cases equivalent to MCI were retrospectively selected by two professional neurologists independently, on the following criteria: 1.the description of memory impairment incurring problems for medical care,2.no definite description of dementia, and 3.Clinical Dementia Rating 0.5. One hundred and seventy one cases were pulled out as MCI equivalents. The background pathology of these cases consisted of 25 cases mainly presenting with Alzheimer disease (AD)-type pathology,23 cases of senile tauopathy, comprising dementia with grain or neuforibrillary tangle-predominant form of dementia-type changes and others. With this result, we have established the critical path for MCI. The initial screening consists of neurological examination, Mini-Mental State Examination and CTscan. The secondary screening includes volumetric MRI, statistical SPECT, the Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) and electroencephalography (EEG). Those patients who fulfill the criteria of MCI are recruited to the prospective study with informed consent. The advanced examination includes biological marker of cerebrospinal fluid (tau, phosphorylated tau and Abeta), apoE phenotyping, WAIS-R, WMS-R and PET scans. MCI cases with possible early AD or senile tauopathy are recruited to medical control by acetylcholine esterase inhibitor. We have run this critical path this year. Tentative summaries are as follows: 1.MCI includes many cases in addition to AD. 2.Appropriate medical intervention could prevent and, in some cases, reverse the progression of cognitive decline. 3.Early intervention is quite useful for the preservation of the quality of life. Further accumulation of the cases are now on going.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 1997 -1998 
    Author : MURAYAMA Shigou; HIMURO Kimihide
     
    1. In situ hybridization Seventeen-day-old fetus and neonate rats were served for in situ hybridization study. A 35S-labeled c-RNA probe from MJD-1 was synthesized as was previously described (Nishiyama et al, Ann Neurol 1997). Sagittally sliced whole bodies of rats were snap-frozen and processed for in situ hybridization. However, no significant signal was obtained. 2. Genotype-phenotype correlation Eight cases of genetically-determined Machado-Joseph disease (MJD) were studied morphologically. The case number, age, sex and the size of normal and expanded alleles were as follows : #1, 77year-old male, 23/64 ; #2, 78yea-old female, 21/69 ; #3, 44year-old male, 25/75 ; #4, 62year-old female, 14/76 ; #5, 46year-old male, 29/77 ; #6, 49 year-old male, 14/77 ; #7,44 year-old male, 23/79 ; #8, 32 year-old male, 19/79. Ubiquitin immunocytochmistry was applied to all the sections of the central nervous system, in order to elucidate the presence of intranuclear neuronal inclusions. α B-crystalline immunocytochemistry was applied to the sections including subthalmic nucleus and the density of the immunoreactive oligodendroglia was calculated. Intranuclear inclusions were seen in very small number of pontine neurons and showed no correlation with the length of the expanded alleles. In contrast, the density of oligodendroglia was definitely increased, compared with normal controls. The density calculated by age showed correlation with the length of the expanded allele. This finding statistically resembled the decrease of neurons in the striatum in Huntington's disease and could represent the core pathology of MJD. 3. Comparative pathological study of Haw-River syndrome (HRS) and DRPLA Two cases of HRS and six cases of DRPLA were pathologically studied. Both showed prominent grumosus alteration in the dentate nuclei and pallido-luysian degeneration. Axonal spheroids emphasized in HRS were also seen in some cases of DRPLA. Thus, these two cases were essentially the same and the name of HRS may only represent geographical cluster.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1996 -1996 
    Author : 後藤 順; 村山 繁雄; 橋田 秀司
     
    オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガ-症候群は小脳性運動失調、パーキンソン症候群、自立神経障害を呈し、臨床的に互いにオーバーラプップする原因不明の進行性の神経変性疾患で、多系統変性(萎縮)症(MSA)と総称される。MSAの病因ないし病態解明のため、MSA剖検脳と正常脳とでの遺伝子発現を比較し、発現に差のみられる遺伝子を同定した。MBPやGFAPなどの既知遺伝子以外に新奇な遺伝子クローン1248の発現に差のあることを見いだした。1248の発現はGFAPなどとともにMSA脳においてその発現が増加している。1248遺伝子の全容を明らかにする目的で、本研究を進め、これまでに以下の点を明らかにした。(1)1248クローンを出発点としてヒト小脳由来のcDNAライブラリーをスクリーニングし、計12.6kbにおよぶcDNAクローンのコンティーグを得た。塩基配列の解析の結果、8607bpのORFが同定され、タンパク産物の分子量は304kDと推定される。アミノ酸配列は親水性で、Ca結合タンパク、核移行シグナルおよびDNAポリメラーゼIIのC末端の反復配列との相同性が弱いながら認められた。(2)Mapping panelおよびFISH法により、3番染色体長腕先端部に染色体座位を決定した。(3)1248の転写産物はノーザンブロット解析より約14kbと推定される。また肝臓、腎臓などの脳以外の臓器での発現認めず、脳に特異的に発現している。脳内での発現分布などより詳細な発現に関する知見を得るため、in situ hybridization法などよる発現の解析を検討中である。(4)MSAの病態との対比から、遺伝性脊髄小脳変性症に関して、MJD1遺伝子の発現分布の解析(Nishiyame et al.1996)、トリプレットリピートの体細胞モザイシズムの検討(Hashida et al.,in press)を行った。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1995 -1995 
    Author : 後藤 順; 村山 繁雄
     
    これまでに本邦の家族性筋萎縮性側索硬化症(以下FALS)8家系を収集し、発症者についてゲノムDNAの抽出およびEBウイルスによるリンパ芽球細胞株化おこなってきた。可能な症例については、赤血球スパーオキシドジスムターゼ(SOD)活性の測定をおこなっている。FALSの原因遺伝子のひとつであるSOD1遺伝子は5つのエクソンよりなる。この5つのエクソンについてそれぞれPCR法により増幅し、制限酵素解析、SSCP法およびシークエンシングにより、突然変異の有無を検索している。これまでに以下のことを明らかにした。 すでに報告した家系(Hum.Mol.Genet.3:2061-2062.1994)を含め2家系にSOD1遺伝子の突然変異を同定した。上記報告家系の突然変異は第5エクソンの2塩基の欠失によりフレームシフトを伴うものである。赤血球SOD1活性について検討したとこころ正常が1827.1±281.5(SD)U/mg prot.に対して、本家系患者では338.7U/mg prot.(対照の18.4%)と著明な低下を確認した。第2の家系の突然変異はミスセンス変異で、第5エクソンの点突然変異で149番目のイソロイシン(Ile)がスレオニン(Thr)に置換される。このI149T変異はすでに欧米例にて1例のみ報告されているが、本邦では報告されていない。 本家系については新たな発症者が認められ、現在検索を進めている。 筋萎縮性性側索硬化症(ALS)の実験モデルのひとつと考えられるβ,β'-iminodipropionitrile(IDPN)慢性中毒ラットについて、SOD1の発現を組織学的に免疫組織化学およびインサイチュウハイブリダイゼーションについて検討し、免疫組織化学的に運動ニューロンの膨潤した軸索内でSOD1タンパクが増加していることを証明した。同時にこの増加は神経細胞体での転写の亢進によるものとは考えにくいことを確認した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1995 -1995 
    Author : 村山 繁雄; 後藤 順
     
    遺伝性脊髄小脳変性症の発症メカニズムを調べる目的で、遺伝子が解明されている三種(Machado-Joseph病[MJD]、歯状核・赤核・淡蒼球・ルイ体萎縮症[DRPLA]、SCA1)につき、ホルマリン固定パラフィン包埋6μm厚連続切片を用いて、通常の病理所見と、c-RNA probeを用いたin situ hybridizationを対比させることにより、異常なmessenngerの発現が細胞変性にどの様に対応しているかを検討した(研究発表雑誌論文参照)。 MJDについては、MJD-1よりsubcloningされた、c-RNA clone pMJD1-1をtemplateとし、またDRPLAについては、triplet repeatを含まない400base pairのc-DNAをsubcloningし、S^<32>標識c-RNA probeを作成し、in situ hybridizationを行った。対象としては、ラット、正常ヒトコントロール、並びにMJD geneのCAG expansion のsizeがそれぞれ、62,72,74,82のMJD4例、DRPLA geneのCAG expansionのsizeがそれぞれ59,60,61,62の4例を用いた。遺伝子は、ヒト、Ratとも、中枢神経系を含めて全身に発現していることが確認された。MJDの病理所見との対応では、最も関心のあった、淡蒼球内節・ルイ体の変性における、神経細胞とoligodendrogliaとの関係については、神経細胞の発現に比べ、oligodendrogliaの発現は非常に低く、またMJD病変の強さとも相関せず、正常コントロールとの間にも差異を見出すことができなかった。また、DRPLAにおいては、最も関心のあった、大脳皮質神経細胞と、白質のoligodendrogliaについては、DRPLA白質変性群と非変性群間でも、さらに正常コントロールとの間にも差異を見出すことはできなかった。これらの所見は、Huntington病での観察に一致し、遺伝子産物と協同的に働く第三の因子が、病変部位に特異的に発現している可能性を示唆すると考えられた(投稿中)。 なお、SCALについては今回の検討では有意のsignalを得ることができなかったので、probeを変えて、再度検討する予定である。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1994 -1994 
    Author : 村山 繁雄; 金澤 一郎; 後藤 順
     
    目的:歯状核・赤核・淡蒼球萎縮症(以下DRPLA)遺伝子の異常と、中枢神経系の構成細胞の各々の病理形態学的所見との対応について検討した。対象:遺伝子的に診断が確認され、半脳を神経病理学的に、半脳を遺伝子学的に精査しうる、DRPLA三剖検脳を対象とした。方法:DRPLA遺伝子のreading frame中に存在するCAG repeatの長さが、形態病理所見にどの様に関与しているかについて、検討した。小脳、小脳皮質、小脳核、大脳皮質、大脳白質について、CAG repeat数を決定し、ついで、それぞれの部位における構成細胞の病理を、特異的細胞表面マーカーを用いて検討した。結果:CAG repeatの数は、小脳皮質で短く、小脳白質はそれに比べて長いこと。大脳皮質は小脳皮質に比べては長く、小脳白質と同程度であり、大脳白質ではさらに長いこと、小脳核は、大脳皮質と大きな差はないが、一例短かい症例が存在することが判明した。また、大脳白質のCAG repaetの数は、罹病期間が長い程、皮質とのrepeat数の開きが大きくなる傾向があることがわかった。病理との対応では、罹病期間が長いほど、大脳白質変性が強いこと、白質変性の性質としては、組織反応が全くなく、血管にも変化がなく、オリゴデンドログリアの髄鞘形成不全と考えた方がよいような変化であった。また小脳核のCAG repeatの短い一例は、小脳核に肥満性アストログリアの増加を伴っており、本来のDRPLA病変以外の変化が加わっていた。考察:まだ不充分な結果であるが、DRPLAの病変と異なる反応においてはCAG repeat数は増えないこと、逆にDRPLAと関連する変化ではCAG repeat数が増加し、それが特異な病理像につながる可能性が示された。今後、神経細胞、アストログリア、オリゴデンドログリアにおけるrepeat数と、それぞれの細胞のそれぞれの部位における病理所見を対応させていくことが必要であり、方法論を検討中である。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1987 -1989 
    Author : 村山 繁雄; 朝長 正徳
     
    目的:Pick病の神経細胞に出現する重要な変化として注目されている二つの変化, Pick嗜銀球(Pick body以下PB)と腫脹神経細胞(Swollen chromatolytic neuron以下SCN)の関係を, 免疫組織化学的, 並びに超微形態的方法を用いて追求した. 対象:病理学的にPick病の診断のついた13例の脳組織が本研究の対象である. PBとSCNを伴う群が9例, 伴わない群が4例である. 方法:肉眼的萎縮を示した皮質の各部位並びに海馬を含むホルマリン固定パラフイン包埋標本より6um厚切片を作成し, ABC法による酵素抗体免疫染色を施した. 抗体は, 抗phosphorylated tau抗体(以下抗p-tau,Ihara et al 1986), 抗ubiquitin抗体(polyclonal,Haas et al 1985,and monoclonal,Mori et al 1987)を用いた. またホルマリン固定材料を急速凍結し, クリオスタットで6um厚の切片を作成し, 酵素抗体間接法で染色後, osmium後固定, 脱水epon包埋の上, 超薄切片を作成し電顕的に観察した. また海馬及び新皮質のいくつかの部位について通常の電顕的観察を行った. 結果:PBは抗p-tauにより100%認識された. PBだけでなく周辺のneuropilも細かく染色された. またSCNの胞体内の嗜銀性の部分が認識された. 抗ubiquitinでもPBは染色されたが, 陽性に染色されるPBの比率は部位によりまた症例によりかなりの差が存在し, PBを含まない神経細胞の胞体, 樹状突起, 核がしばしばびまん性に染色された. SCNは胞体がびまん性に染色された. 免疫電顕では抗p-tauによる免疫反応はPB内の線維構造に限局していた. 免疫電顕上PB類似の構造が周辺のneuropilに認められた. 超微形態上, PB類似の構造が樹状突起やSCN内に認められた. 結論:1.Pick病の病的過程は神経細胞体のみならず, 樹状突起にも特異的に及んでいる. 2.PBとSCNには免疫組織化学的にも超微形態上も移行が存在し, 同じ細胞病理学的過程の異なった段階を示していると考えられる.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 1987 -1989 
    Author : IKEDA Kazuhiko; NAKANO Imaharu
     
    The aim of the present study was to examine pathogenetic mechanism of the abnormal deposits found in the aged and demented brains, i.e. neurofibrillary tangles and senile plaque amyloid. We found that immunohistochemical staining employing antibody to tau protein was by far superior to the conventional silver staining for the detection of neurofibrillary tangles. By this staining we found that the tangles occur also in neurons of peripheral nervous system. This finding raised the possibility that many neurons in human can produce neurofibrillary tangles. In the immunohistochemical studies using antibody to brain type creatine kinse, we found that the neurons containing tangles show stronger immunoreactivity for this enzyme. It was suggested the creatine kinase might be involved in the abnormal phosphorylation process of the cytoskeletal proteins in neurons. Finally, we revealed that Alzheimer's disease brain contains lower amount of infibitors for the neurite extension promoting factors than the age-matched control brains. This was consistent with our previous finding that Alzheimer's disease brain extract shows higher neurite promoting activity.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 1986 -1988 
    Author : TOMONAGA Masanori; MURAYAMA Shigeo; IKEDA Kazuhiko; MANNEN Tohru; TOMONAGA Masanori; KATUNUMA Eiu
     
    When we study the changes of human nervous system, especially in the field of neuropathology, we use qualitative method or quantitative method. For the latter, we have used mainly namual one, such as DIGIPLAN as the best. However, this method was very time-consumed when the number of the material was large. On the other hand, we have had also automatic morphometrical apparatus, such as QUANTIMET, however, which was not enough to differentiate the histological structure, because the capacity was restricted in discrimination of only the density. We tried to develope the quantitative system to differentiate and measure the structure by the color tone in the stained histological specimens. For this purpose we used dimentional image processor, nexus 6400, which was used in landsat technology. We developed the programs to measure the following structure : the number and size of nerve cells, arborization of dendrites, number of glia, the number, diameter and area of peripheral nerve and muscle.

Committee Membership

  • 2003   Japanese Society of Neuropathology   Executive Committce Member   Japanese Society of Neuropathology
  • 1992   Japanese Association of Neurology   Council Member   Japanese Association of Neurology

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